Fenylketonuri

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 8. januar 2021; checks kræver 15 redigeringer .
Fenylketonuri

Phenylalanin
ICD-11 5C50,0
ICD-10 E 70,0
ICD-9 270,1
MKB-9-KM 270,1 [1]
OMIM 261600
SygdommeDB 9987
Medline Plus 001166
eMedicin ped/1787  derm/712
MeSH D010661
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Phenylketonuri  er en arvelig sygdom af en gruppe af fermentopatier forbundet med nedsat metabolisme af aminosyrer , hovedsageligt phenylalanin . Manglende overholdelse af en diæt med lavt proteinindhold ledsages af ophobning af phenylalanin og dets giftige produkter, hvilket fører til alvorlig skade på centralnervesystemet , især manifesteret i form af mental retardering (phenylpyruvic oligofreni) . En af de få arvelige sygdomme, der kan behandles med succes.

Historie

Opdagelsen af ​​phenylketonuri er forbundet med navnet på den norske læge Ivar Asbjorn Fölling , som i 1934 beskrev hyperphenylalaninæmi forbundet med mental retardering [2] . I Norge er sygdommen også kendt som Føllings sygdom ( norsk: Føllings sykdom ), efter opdageren.

Succesfuld behandling blev først udviklet og udført i England (Birmingham Children's Hospital) af en gruppe læger ledet af Horst Bickel i begyndelsen af ​​1950'erne, men reel succes kom først efter den udbredte brug af tidlig diagnosticering af phenylketonuri ved forhøjede niveauer af phenylalanin i blodet fra nyfødte (Guthrie-metoden, udviklet og implementeret i 1958-1961).

Med tiden og erfaringen opnået i diagnosticering og behandling af phenylketonuri blev det klart, at et enkelt gen, kaldet PAH , er "ansvarlig" for denne sygdom.[3] ( 12q 23.2 [4] ; phenylalaninhydroxylasegen [5] ).

Atypiske former for phenylketonuri er blevet identificeret og beskrevet, nye behandlingsmetoder er blevet udviklet, og i den nærmeste fremtid genterapi for denne alvorlige sygdom, som er blevet et klassisk eksempel på vellykket medicinsk og organisatorisk behandling inden for arvelig patologi.

Ætiologi

I de fleste tilfælde er sygdommen forbundet med et kraftigt fald eller fuldstændigt fravær af aktivitet af leverenzymet phenylalanin-4-hydroxylase , som normalt katalyserer omdannelsen af ​​phenylalanin til tyrosin . Op til 1% af tilfældene af phenylketonuri er repræsenteret af atypiske former forbundet med mutationer i andre gener, der er ansvarlige for kodning af enzymer, der tilvejebringer syntesen af ​​phenylalaninhydroxylase-cofaktoren - tetrahydrobiopterin (BH 4 ). Sygdommen nedarves på en autosomal recessiv måde.

Forekomsten af ​​sygdommen varierer i forskellige populationer. For eksempel forekommer det blandt kaukasiere i USA i gennemsnit i 1 tilfælde pr . pr. 119.000 fødsler. En undersøgelse fra 1987 i Slovakiet fandt ultrahøje niveauer af phenylketonuri på grund af indavl blandt udvalgte romapopulationer : 1 ud af 40 fødsler. [7] Mænd og kvinder er lige berørt [8] .

Land Forekomsten af ​​sygdommen
Kina 1 ud af 18000 [9]
Finland mindre end 1 ud af 100.000 [10]
Irland 1 ud af 4500 [11]
Japan 1 ud af 120.000 [12]
Korea 1 ud af 41000 [13]
Norge 1 ud af 13000 [14]
Kalkun 1 ud af 2600
Indien 1 i 18300
USA 1 ud af 15.000 [15]

Patogenese

Som et resultat af den metaboliske blokering aktiveres sideveje af phenylalaninmetabolisme , og dets giftige derivater, phenylpyrodruesyre og phenylmælkesyrer, akkumuleres i kroppen, som praktisk talt ikke dannes normalt. Derudover dannes der også phenylethylamin og orthophenylacetat, som næsten er fuldstændig fraværende i normen, hvis overskud forårsager en krænkelse af lipidmetabolismen i hjernen . Formentlig fører dette til et progressivt fald i intelligens hos sådanne patienter op til idioti . Endelig er mekanismen for udvikling af hjernedysfunktion ved phenylketonuri stadig uklar. Blandt årsagerne foreslås også en mangel på neurotransmittere i hjernen forårsaget af et relativt fald i mængden af ​​tyrosin og andre "store" aminosyrer, der konkurrerer med phenylalanin, når de transporteres gennem blod-hjerne-barrieren , og den direkte toksiske virkning af phenylalanin.

Diagnostik

Fremstillet ved en semikvantitativ test eller kvantitativ bestemmelse af phenylalanin i blodet . I ubehandlede tilfælde er det muligt at identificere nedbrydningsprodukterne af phenylalanin (phenylketoner) i urinen (ikke tidligere end 10-12 dage af barnets liv ). Det er også muligt at bestemme aktiviteten af ​​enzymet phenylalanin hydroxylase i en leverbiopsi og søge efter mutationer i phenylalanin hydroxylasegenet . Til diagnosticering af type 2 og 3 forbundet med en mutation i genet, der er ansvarlig for syntesen af ​​cofaktoren , er yderligere diagnostiske undersøgelser nødvendige.

I en alder af 2-4 måneder udvikler patienterne symptomer som sløvhed, kramper , hyperrefleksi , "mus" lugt af sved og urin [16] eller "ulve lugt" [17] , eksem. Og også blandt andre bemærkede symptomer: muskelhypertension, hyperkinesis , ustabil gang, hvis diæten ikke følges, lysner øjne, hår, hud (på grund af en utilstrækkelig mængde melanin i kroppen , et tyrosinderivat); krampeanfald [18] .

Psykisk tilstand

Sen påvisning, såvel som ubehandlet eller glemt phenylketonuri, kan være ledsaget af en dyb grad af mental retardering, sædvanligvis idioti eller imbecilitet [18] , ekkopraxi (gentagelse af andres bevægelser) og ekkolali (gentagelse af tale) [18] kan observeres , og sløvhed med sjældne vredesudbrud er også karakteristisk og irritabilitet [18] .

Behandling og forebyggelse

Med rettidig diagnose kan patologiske ændringer helt undgås, hvis indtaget af phenylalanin fra mad er begrænset fra fødslen og for livet .

Sen påbegyndelse af behandling, selvom det giver en vis effekt, eliminerer ikke de tidligere udviklede irreversible ændringer i hjernevæv.

Nogle af nutidens sodavand , tyggegummi og lægemidler indeholder phenylalanin i form af et dipeptid ( aspartam ), som producenterne er forpligtet til at advare om på etiketten . Så for eksempel på etiketterne på en række læskedrikke, efter at have angivet sammensætningen og næringsværdien af ​​100 ml af drikken, gives følgende advarsel: "Indeholder en kilde til phenylalanin. Brug er kontraindiceret ved phenylketonuri .

Ved fødslen af ​​et barn på fødestuer i 3-4 dage tages en blodprøve , og neonatal screening udføres for at påvise medfødte stofskiftesygdomme. På dette stadium er påvisning af phenylketonuri mulig, og som følge heraf er en tidlig behandlingsstart mulig for at forhindre irreversible konsekvenser.

I Den Russiske Føderation, for børn under 18 år, er kategorien "handicappet barn" ubetinget etableret for denne sygdom [19] .

Behandling er i form af en streng diæt fra opdagelsen af ​​sygdommen indtil i det mindste puberteten , mange forfattere er af den opfattelse, at en livslang diæt er nødvendig. Kosten udelukker kød , fisk , mejeriprodukter og andre produkter, der indeholder animalsk og til dels vegetabilsk protein. Proteinmangel genopbygges med aminosyreblandinger uden phenylalanin. Amning af børn med phenylketonuri er mulig og kan lykkes med nogle begrænsninger [20] [21] .

Beregningen af ​​kosten for en patient med phenylketonuri udføres af en læge under hensyntagen til behovet for phenylalanin og dets tilladte mængde.

Tilladt mængde phenylalanin til patienter med phenylketonuri [22]

Børns alder Daglig mængde phenylalanin (mg/kg kropsvægt)
Op til 2 måneder 60
2-3 måneder 60-55
3-6 måneder 55-45
6-12 måneder 45-35
1-1,5 år 35-30
1,5-3 år 30-25
3-6 år 25-15
Over 6 år gammel 15-10

Nogle (milde) former af sygdommen reagerer på behandling med en cofaktor ( tetrahydrobiopterin ) af det berørte enzym (phenylalaninhydroxylase). Nye tilgange til behandling af phenylketonuri er ved at blive udviklet - brugen af ​​erstatningsterapi med phenylalaninlyase (PAL, pegvaliase ), et planteenzym, der omdanner phenylalanin til harmløse metabolitter, og genterapi baseret på introduktionen af ​​en viral vektor indeholdende phenylalanin hydroxylasegenet ind i kroppen. Disse metoder har endnu ikke forladt laboratoriernes vægge. Atypiske former er ikke modtagelige for diætterapi og behandles kun med introduktion af tetrahydrobiopterinpræparater eller dets syntetiske analoger (sapropterin [23] ).


Bemærk

Noter

  1. ↑ Disease ontology database  (engelsk) - 2016.
  2. ↑ Folling, A. Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet  (tysk)  // Ztschr. physiol. Chem. : butik. - 1934. - Bd. 227 . - S. 169-176 .
  3. ↑ Heidi Chial. Sjældne genetiske lidelser: Lær om genetisk sygdom gennem genkortlægning, SNP'er og mikroarray-data  // Nature Education. - 2008. - Nr. 1 . - S. 192 . Arkiveret fra originalen den 7. april 2015.
  4. ↑ PHENYLKETONURIA; PKU Arkiveret 29. maj 2014 på Wayback Machine // Online Mendelian Inheritance in Man
  5. ↑ Phenylalaninhydroxylasegen: mutationer og phenylketonuri . Dato for adgang: 8. januar 2016. Arkiveret fra originalen 27. januar 2016.
  6. ↑ Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, NJ; Clayton, B.E.; Corrado, G; et al. Neonatal massescreening for stofskiftesygdomme: resumé af de seneste møder i ekspertudvalget til undersøgelse af medfødte stofskiftesygdomme  (engelsk)  // folkesundhedsudvalg, Eur. J. Pediatr. : journal. - 1981. - S. 133-139 . - doi : 10.1007/BF00441305 .
  7. ↑ Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Europe. (Slovakisk)  // Bratislavské lekárske listy (Bratislava Medical Journal). - 1987. - Zv. 87 . - S. 168-175 .
  8. ↑ Karen Marcdante, Robert M. Kliegman. Nelson Essentials of Pediatrics E-bog . — Elsevier Health Sciences, 2014-02-25. — 779 s. — ISBN 9780323226981 . Arkiveret 11. september 2017 på Wayback Machine
  9. ↑ Liu, S.R.; Zuo, QH Nyfødtscreening for phenylketonuri i elleve distrikter  // Chinese Medical  Journal : journal. - 1986. - Bd. 99 . - S. 113-118 .
  10. ↑ Guldberg, P., Henriksen, KF, Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterization of mutations in Finland  //  Journal of Medical Genetics : journal. - 1995. - Bd. 32 , nr. 12 . - S. 976-978 . - doi : 10.1136/jmg.32.12.976 . — PMID 8825928 .
  11. ↑ DiLella, AG, Kwok, SCM, Ledley, FD, Marvit, J., Woo, SLC Molekylær struktur og polymorfisk kort over det humane phenylalaninhydroxylasegen  //  Biochemistry: journal. - 1986. - Bd. 25 , nr. 4 . - s. 743-749 . - doi : 10.1021/bi00352a001 . — PMID 3008810 .
  12. ↑ Aoki, K.; Wada, Y. Resultat af patienter påvist ved nyfødtscreening i Japan  (engelsk)  // Acta Paediatr. Jpn. : journal. - 1988. - Bd. 30 , nej. 4 . - S. 429-434 . - doi : 10.1111/j.1442-200X.1988.tb02533.x . — PMID 3150232 .
  13. ↑ Lee, D.H.; Koo, S.K.; Lee, K.S.; Yeon, YJ; Åh, HJ; Kim, SW, Lee, SJ; Kim, S.S.; Lee, JE; Jo, I.; Jung, SC Det molekylære grundlag for phenylketonuri i koreanere  //  Journal of Human Genetics. - 2004. - Bd. 49 , nr. 1 . - s. 617-621 . - doi : 10.1007/s10038-004-0197-5 . — PMID 15503242 .
  14. ↑ Oslo universitetssykehus (utilgængeligt link) . Hentet 27. juni 2021. Arkiveret fra originalen 1. april 2011. 
  15. ↑ Medscape: Medscape Access . emedicine.medscape.com. Dato for adgang: 26. januar 2013. Arkiveret fra originalen 18. januar 2013.
  16. ↑ Litvitsky P.F. Monogene former for patologi mest almindelige i klinisk praksis - Phenylketonuri // Klinisk patofysiologi: lærebog. - M . : Praktisk medicin, 2015. - S. 92. - 776 s. - ISBN 978-5-98811-349-2 .
  17. ↑ Mental retardering // Psykiatri: national ledelse / red. T. B. Dmitrieva, V. N. Krasnova, N. G. Neznanova, V. Ya. Semke, A. S. Tiganova. - M. : GEOTAR-Media, 2011. - S. 666. - 1000 s. - ISBN 978-5-9704-2030-0 .
  18. ↑ 1 2 3 4 O. V. Kerbikov, M. V. Korkina, R. A. Nadzharov, A. V. Snezhnevsky. Varianter af oligofreni. Phenylpyruvic oligofreni // Psykiatri. - 2. - M . : Medicin, 1968. - S. 403.
  19. ↑ Dekret fra Den Russiske Føderations regering nr. 1719 . static.government.ru (22. oktober 2020). Hentet 30. oktober 2020. Arkiveret fra originalen 1. november 2020.
  20. ↑ LLLI: Feeding a Baby with PKU Arkiveret 22. oktober 2014 på Wayback Machine / Terry Grossmeier, Breastfeeding a Baby with PKU Arkiveret 25. august 2016 på Wayback Machine / New Beginnings, september-oktober 1998, s. 153-156   ( Russisk)
  21. ↑ (downlink pr. 22-08-2016 [2254 dage]) National PKU News: Tips for Breastfeeding a Baby with PKU Arkiveret 4. december 2008 på Wayback Machine   
  22. ↑ Principper for behandling af børn med phenylketonuri. - Jekaterinburg, 2005, s. fjorten
  23. ↑ KUVAN, Receptpligtig medicin til PKU Arkiveret 5. juli 2008 på Wayback Machine , BioMarin Pharmaceutical Inc.


  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier
I bibliografiske kataloger