| Virilisering induceret af gestagener |
|---|
Progestogen-induceret virilisering er maskulinisering af vulvaen på det kvindelige foster forårsaget af moderens brug af androgener eller høje doser af visse svagt androgene syntetiske gestagener (progestiner) strukturelt relateret til testosteron i visse stadier af graviditeten [1] [2] .
Hvis eksponering sker mellem 8. og 12. graviditetsuge, kan fusion af labioscrotale og urogenitale folder og forstørrelse af klitoris forekomme. Kun klitorisforstørrelse kan forekomme, hvis eksponering sker efter 12. graviditetsuge [1] [2] [3] [4] . I nogle tilfælde kan dette føre til udvikling af en mellemtype kønsorganer hos et barn [1] .
Maskulinisering af den kvindelige vulva opstår normalt på grund af abnormiteter i enzymerne involveret i biosyntesen af binyresteroider, hvilket resulterer i medfødt binyrehyperplasi ( CAH ). Føtal maskulinisering af de kvindelige ydre kønsorganer på grund af moderens brug af androgene steroider er meget mindre almindelig [3] [4] .
Maskulinisering af de kvindelige ydre kønsorganer hos fosteret på grund af moderens brug af androgene steroider er generelt mindre mærkbar end ved CAH og forårsager i modsætning til CAH ikke progressiv virilisering [5] .
Graden af maskulinisering af kvindefosterets ydre kønsorganer afhænger af lægemidlet og dets dosis [1] .
Det eneste kønssteroid, der i øjeblikket bruges af kvinder, som kan forårsage virilisering af kvindelige fostre, er androgenet danazol , et derivat af ethisteron (ethynyltestosteron) [1] .
Maskulinisering af vulva hos kvindefosteret sker allerede ved 200 mg/dag danazol, mens den sædvanlige startdosis, når danazol anvendes til behandling af svær endometriose, er 800 mg/dag [1] .
ProgestogenerTypisk viriliserer pregnanderivater (f.eks. progesteron, dydrogesteron, hydroxyprogesteroncaproat, medroxyprogesteronacetat, megestrolacetat) ikke selv ved høje doser; Testosteronderivater (ethisteron) og 19-nortestosteron (norethisteron, norethisteronacetat osv.) har en tendens til at virilisere, men der er undtagelser (f.eks. norethinodrel, allylestrenol) [1] .
De eneste gestagener, der i øjeblikket anvendes under graviditet (f.eks. til at understøtte det luteale system i IVF-protokoller eller for at forhindre for tidlig fødsel hos gravide kvinder med en historie med mindst én spontan præmatur fødsel): progesteron, hydroxyprogesteroncaproat, dydrogesteron og allylestrenol [6] .
Doserne af 19-nortestosteroner, der kræves til virilisering, er 10 til 20 mg/dag, hvilket er et godt stykke over de doser, der er forbundet med utilsigtet præventionseksponering under graviditeten [1] . Således er maskulinisering af vulva hos kvindelige fostre på grund af progestineksponering under graviditeten stort set kun forekommet tidligere [1] [6] .
De første lægemidler, der blev rapporteret at forårsage føtal maskulinisering, var androgener methandriol og methyltestosteron i midten af 1950'erne [5] [7] .
Den 21. juni 1976 godkendte FDA androgen danazol (Danocrine), et ethisteronderivat , til behandling af endometriose , med en advarsel om, at dets brug under graviditet er kontraindiceret på grund af risikoen for maskulinisering af vulva hos kvindelige fostre [8 ] .
Den første rapport om maskulinisering af fosterets vulva hos et kvindeligt spædbarn født af en mor, som ved et uheld fik danazol under graviditeten blev offentliggjort i 1981 [9] .
Mellem 1975 og 1990 modtog Winthrop Laboratories, producent af Danocrine, 129 rapporter om danazol-eksponerede gravide kvinder verden over, med 94 fuldførte graviditeter og 57 kvindelige spædbørn, hvoraf 23 (40%) var viriliseret og havde klitoromegali , og bihuledannelse, hvilket får nogle af disse børn til efterfølgende at kræve genital genopbygningsoperation. Det er sandsynligt, at den sande forekomst er meget mindre end 40 %, da mange tilfælde med et normalt udfald ikke ville blive rapporteret. Der er ikke rapporteret om genitale anomalier, hvor danazolbehandlingen blev afbrudt før 8. graviditetsuge [10] .
Advarsler mod brugen af danazol steg gradvist i 1980'erne. I 1991 krævede FDA en "Boxed Warning" om, at brugen af danazol under graviditet er kontraindiceret, fordi eksponering for danazol in utero kan føre til androgene virkninger på det kvindelige foster, hvilket forårsager maskulinisering af vulva. Den indrammede advarsel anbefaler en graviditetstest umiddelbart før påbegyndelse af danazolbehandling og brug af en ikke-hormonel præventionsmetode under behandlingen [11] [12] .
Siden 2000 har der været offentliggjorte rapporter om føtal maskulinisering af de ydre kønsorganer hos kvinder i [7] :
I 1940'erne viste nogle undersøgelser, at progesteron kunne forhindre truslen om abort, men biotilgængeligheden af progesteron via piller er lav, og injektioner af progesteron kan være smertefulde, så oralt aktive progestiner blev forsøgt at starte med ethisteron, og derefter andre progestiner, efterhånden som de blev tilgængelig:
De første rapporter om tilfælde af maskulinisering af vulva hos nyfødte kvindelige født af mødre, der modtog høje doser ethisteron og høje doser af norethisteron (17α-ethynyl-19-nortestosteron) under graviditeten for at forhindre abort, blev offentliggjort i henholdsvis 1957 og 1958. [14] [15] .
I en JAMA-artikel offentliggjort i marts 1960 rapporterede pædiatrisk endokrinolog Lawson Wilkins 34 tilfælde af maskulinisering af vulva hos spædbørn født mellem 1950 og 1959 af mødre, der fik høje doser (20-250 mg/dag) ethisteron for at forhindre abort. og 35 tilfælde. af føtal maskulinisering af vulva hos kvindelige spædbørn født mellem 1957 og 1959 af mødre behandlet med høje doser (10-40 mg/dag) af norethisteron for at forhindre abort [16] .
I 1961 tilføjede Ciba og Parke-Davis information om sammenhængen mellem ethisteron og norethisteron med maskulinisering af kvindefosterets ydre kønsorganer i forsigtighedsdelen af deres meddelelser til læger [17] [18] .
I en klinisk undersøgelse offentliggjort i oktober 1962 i American Journal of Obstetrics and Gynecology, blev maskulinisering af vulva rapporteret hos 14 ud af 59 kvindelige spædbørn (24%) født af mødre, der begyndte behandling med høje doser norethisteron (10-40 mg) / dag) til forebyggelse af abort i de første 12 uger af graviditeten (11 spædbørn havde en let forstørrelse af klitoris, 1 havde en markant forstørrelse af klitoris, 2 spædbørn havde en forstørrelse af klitoris og delvis sammensmeltning af labioscrotalfolderne ); Maskulinisering af vulva hos 1 ud af 23 nyfødte piger født af mødre, der startede behandling med høje doser norethisteron (10-40 mg/dag) for at forhindre abort efter 12. graviditetsuge (1 baby med let klitorisforstørrelse blev født af en mor som startede behandling med norethisteron i uge 13) [19] .
I 1964 reviderede Parke-Davis ordinationsinformationen for norlintin (norethisteron) og norlutatat (norethisteronacetat) for at udelukke deres anvendelse ved infertilitet og truende abort, og tilføjede graviditet som kontraindikation til deres brug på grund af muligheden for maskulinisering af de ydre kønsorganer. kvindeligt foster [20] .
I 1977 fastslog FDA, at der ikke var tilstrækkelig evidens for, at gestagener (herunder progesteron, dydrogesteron og 17α-hydroxyprogesteron caproat) var effektive til behandling af truet abort og trak godkendelsen for denne indikation tilbage [21] .
Siden 2000 har der været offentliggjorte rapporter om føtal maskulinisering af vulva hos kvinder [7] :
Den 22. juli 1977 udsendte FDA en advarsel om alle gestagenpræparater (undtagen prævention) for at advare mod deres brug i de første fire måneder af graviditeten på grund af rapporter om ikke-genitale fødselsdefekter [21] [22] [23 ] [24] [25] .
Den 12. januar 1989, efter at have fastslået, at gestagener ikke forårsager ikke-genitale fødselsdefekter, udsendte FDA en meddelelse om at genoverveje anbefalingerne for alle gestagenpræparater (undtagen prævention) for at advare mod deres brug i de første fire måneder af graviditeten, pga. til tidligere rapporter om genitale fødselsdefekter (øget risiko for hypospadier hos mandlige fostre og mild virilisering af vulva hos kvindelige fostre) [21] [22] [23] [24] [25] .
Den 16. november 1999 udsendte FDA en advarsel med virkning fra 16. november 2000, som fjernede (efter 22 år) advarslen for alle gestagenlægemidler, fordi den ikke matchede de seneste data om lægemiddeleffekter [21] [22] [ 23] [24] [25] .