| Human papillomavirus vaccine | |
|---|---|
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | J07BM |
| Andre navne | |
| Livmoderhalskræftvaccine, papillomavirusvaccine, human papillomavirusvaccine | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Human papillomavirus (HPV) vacciner er en gruppe af biologiske præparater designet til at forebygge sygdomme forårsaget af visse stammer af humant papillomavirus [1] . Tilgængelige HPV- vacciner beskytter mod to, fire eller ni typer af HPV [1] [2] . Alle HPV-vacciner beskytter som minimum mod HPV-type 16 og 18, som er forbundet med størst risiko for at udvikle livmoderhalskræft [1] . Det anslås, at HPV-vacciner kan forebygge 70% af livmoderhalskræft , 80% af endetarmskræft , 60% af vaginal cancer , 40% af vulvacancer og mere end 90% af HPV-positiv orofaryngeal cancer [3] [4] [ 5] [6] . Derudover forhindrer quadrivalente vacciner, der beskytter mod HPV-6 og HPV-11 typer, nogle kønsvorter [1] .
Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler HPV-vacciner som en del af rutinevaccination i alle lande sammen med andre forebyggende foranstaltninger [1] . Vacciner indgives i to eller tre doser afhængigt af individets alder og immunstatus [1] . Vaccination anbefales generelt til piger mellem ni og tretten år [1] . Vacciner giver beskyttelse i 5 til 10 år [1] . Efter vaccination er screening for livmoderhalskræft stadig påkrævet [1] . Vaccination af en stor del af befolkningen gavner også de uvaccinerede på bekostning af flokimmunitet [7] .
HPV-vacciner er meget sikre [1] . Af bivirkningerne ses smerter på injektionsstedet hos cirka 80 % af de vaccinerede [1] . Rødme og hævelse på injektionsstedet samt en midlertidig stigning i temperaturen kan også forekomme [1] . Der er ikke fundet nogen sammenhæng med Guillain-Barrés syndrom [1] .
Den første HPV-vaccine blev introduceret i 2006 [1] [8] . Fra 2017 inkluderede 71 lande HPV-vacciner i deres vaccinationsplaner - i det mindste for piger [1] . HPV-vacciner er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler [9] . Vaccination er omkostningseffektiv selv i lav- og mellemindkomstlande [10] .
På verdensplan er HPV den mest almindelige seksuelt overførte infektion hos voksne [11] . Især er mere end 80 % af kvinder, der bor i USA under 50 år, inficeret med mindst én stamme af HPV [12] , selvom størstedelen af kvinder, der er inficeret med HPV, ikke udvikler sygdommen forårsaget af denne virus [ 12] 13] .
Hvert år opstår 470.000 nye tilfælde af livmoderhalskræft på verdensplan, hvilket resulterer i 233.000 dødsfald [14] . Cirka 80 % af alle dødsfald i livmoderhalskræft sker i fattige lande [15] . I USA rapporteres op til 11.000 tilfælde af livmoderhalskræft om året hos kvinder, der aldrig (eller inden for fem år før) har fået en PAP-smear . Eksperter anbefaler en årlig PAP-smear-test, selv efter vaccination. Inden vaccination anbefales HPV-screening (cervikal skrabning for flere af de mest onkogene humane papillomavira, kvantitativt) [16] .
Der er 19 højrisiko HPV-typer, der kan forårsage livmoderhalskræft eller andre former for køns- eller endetarmskræft. Det er blevet fastslået, at nogle typer af HPV - især 16 - er forbundet med udvikling af halskræft [17] . Forskning har vist, at HPV ser ud til at være ansvarlig for alle tilfælde af livmoderhalskræft [18] . Kondomer beskytter mod HPV, men deres beskyttelse er ikke absolut [19] . Universitetsstuderende, der regelmæssigt brugte kondom, havde 37,8 % af infektionerne om året, sammenlignet med 89,3 % blandt dem, der ikke brugte kondom [19] . Den amerikanske regering anslår, at 20 millioner mennesker i USA i øjeblikket har kønsvorter, med seks millioner nye tilfælde hvert år [20] .
Ifølge russiske statistikker dør 18 kvinder i Den Russiske Føderation hver dag af livmoderhalskræft. Den højeste dødelighed ses blandt kvinder under 40 år [21] .
Ifølge Centers for Disease Control er mere end 80% af amerikanske kvinder inficeret med mindst én stamme af HPV i en alder af 50 [22] . HPV-bærere kan være både mænd og kvinder [23] . I USA er HPV den mest almindelige seksuelt overførte infektion [22] . En høj procentdel af inficerede mennesker er forbundet med en betydelig smitsomhed af virussen [24] . Amerikanske sundhedsprofessionelle anbefaler den udbredte introduktion af HPV-vaccinationer [25] . Kun en lille procentdel af kvinder udvikler livmoderhalskræft efter en sådan vaccination [18] . Hvert år bliver 250.000 til 1 million amerikanske kvinder diagnosticeret med cervikal dysplasi forårsaget af HPV, en sygdom, der kan være en forløber for livmoderhalskræft [26] . Hvert år bliver 11.000 amerikanske kvinder diagnosticeret med livmoderhalskræft, og cirka 3.700 dør af denne sygdom om året [23] . Størstedelen af kræfttilfældene er blandt dem, der ikke har fået en PAP-smear i de foregående fem år.
Livmoderhalskræft er den femte hyppigste årsag til kræftdød blandt kvinder på verdensplan [27] . Hvert år er der 470.000 nye tilfælde af livmoderhalskræft, herunder 233.000, der resulterer i patientens død [14] .
HPV-vacciner bruges til at forhindre HPV-infektion og dermed udvikling af livmoderhalskræft [1] . Der er stærke beviser for, at vaccination af en stor procentdel af mennesker i en befolkning reducerer forekomsten af HPV-infektioner, til dels på grund af flokimmunitet [28] . HPV-vacciner anbefales i USA til kvinder og mænd i alderen 9-26 år og godkendt til dem i alderen 27-45 år [29] [30] .
Da vacciner kun dækker nogle højrisiko HPV-typer, anbefales screening for livmoderhalskræft selv efter vaccination [1] [31] . I USA opfordres kvinder til at få regelmæssige Pap-smears fra 21 års alderen [32] .
To profylaktiske HPV-vacciner er i øjeblikket tilgængelige, Gardasil og Cervarix [33] . Begge vacciner beskytter mod to typer af HPV, der kan forårsage udvikling af livmoderhalskræft og en række andre former for cancer, nemlig type 16 og 18. Gardasil forhindrer også udvikling af kønsvorter forårsaget af andre HPV-stammer [34] . Der findes også en version af Gardasil-vaccinen, Gardasil-9, der beskytter mod flere typer af virussen.
HPV-vacciner har vist sig at forhindre cervikal dysplasi forårsaget af højrisiko HPV type 16 og 18 og give en vis beskyttelse mod flere nært beslægtede højrisiko HPV-typer [1] [35] . Der er dog andre typer højrisiko HPV, som vacciner ikke beskytter imod [36] . Beskyttelse mod HPV 16 og 18 varede mindst otte år efter vaccination med Gardasil og mere end ni år efter vaccination med Cervarix [37] . Det menes, at revaccination ikke er nødvendig [38] .
Gardasil og Gardasil 9 beskytter mod HPV type 6 og 11, som kan forårsage kønsvorter [1] .
Cervarix beskytter effektivt kvinder mod vedvarende HPV 16 og 18 infektioner i både livmoderhalsen og anus. Disse vacciner forhindrer ikke omkring 30 procent af livmoderhalskræft. Derudover forhindrer Gardasil ikke 10 % af kønsvorterne. Ingen af HPV-vaccinerne forhindrer andre seksuelt overførte sygdomme, eksisterende HPV-infektion eller allerede udviklet livmoderhalskræft [39] [40] .
HPV-typerne 16, 18 og 45 er ansvarlige for 94% af tilfældene af adenokarcinom i livmoderhalsen (kræft, der stammer fra kirtelceller) [41] . De fleste livmoderhalskræftformer stammer fra epitelceller, adenokarcinomer er en minoritet af tilfældene [41] , og Pap-smears er ikke så effektive til at påvise adenocarcinomer, så hvor Pap-smear-screeningsprogrammer er på plads, forekommer størstedelen af uopdagede kræftformer i adenocarcinomer [41] . Undersøgelser viser, at HPV-vacciner kan reducere forekomsten af adenokarcinomer [41] .
To doser af en vaccine kan i nogle tilfælde virke såvel som tre doser [42] . US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) anbefaler to doser til dem under 15 år og tre doser til dem over 15 år [43] . Selv en enkelt dosis vaccine kan have en vis beskyttende virkning [44] .
En undersøgelse af 9vHPV, en 9-valent HPV-vaccine, der beskytter mod HPV type 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 og 58, fandt, at forekomsten af højgradige cervikale, vulva- og vaginale infektioner efter vaccination lignede med en quadrivalent vaccine [45] . Manglen på forskel kan skyldes studiets design, som omfattede kvinder i alderen 16 til 26 år, som muligvis allerede er blevet inficeret med de fem yderligere typer af HPV, som desuden er omfattet af den 9-valente vaccine [46] .
Ifølge en undersøgelse offentliggjort i november 2021 i Lancet reducerer vaccination af piger i alderen 12-13 år med den bivalente vaccine Cervarix risikoen for at udvikle livmoderhalskræft med 87 % [47] [48] .
Gardasil kan også bruges til mænd for at reducere deres risiko for kønsvorter og præcancerøse tilstande forårsaget af HPV. Reduktion af forekomsten af præcancerøse tilstande forventes at reducere forekomsten af peniskræft og endetarmskræft hos mænd [49] . Men da disse kræftformer er meget mindre almindelige end livmoderhalskræft, er det sandsynligt, at HPV-vacciner hos unge mænd vil være væsentligt mindre rentable end hos unge kvinder [50] . Fra et samfundsmæssigt synspunkt ville vaccination af mænd såvel som kvinder være gavnligt til at reducere reservoiret af virusinfektion i befolkningen.
Gardasil er i høj efterspørgsel blandt homoseksuelle mænd, som har en markant øget risiko for kønsvorter, peniskræft og endetarmskræft [51] .
Som for kvinder skal vaccinen gives, før infektion med de typer af HPV, der er omfattet af vaccinen, opstår. Vaccination før seksuel aktivitet minimerer risikoen for infektion.
HPV-vacciner er generelt sikre og forårsager ikke alvorlige bivirkninger [35] . De er godkendt til brug i over 100 lande, med over 100 millioner doser administreret på verdensplan. Omfattende kliniske forsøg og post-marketing sikkerhedsdata indikerer, at både Gardasil og Cervarix er veltolereret og ganske sikre [35] [52] . Hos kvinder blev der ikke fundet nogen forskel i bivirkninger mellem HPV-vaccinen og placebo [35] .
Under kliniske forsøg med Gardasil modtog 1.115 gravide kvinder vaccinen. Samlet set var andelene af svangerskabssvigt sammenlignelige hos kvinder, der fik Gardasil, og hos kvinder, der fik placebo [53] [54] . Det kliniske studie blev dog udført med en relativt lille stikprøvestørrelse. Fra 2018 anbefales vaccinen ikke til gravide.
FDA har klassificeret HPV-vaccinen som graviditetskategori B, hvilket betyder, at der ikke er fundet nogen klar skade på fosteret i dyreforsøg. HPV-vacciner var ikke kausalt forbundet med uønskede graviditetsudfald eller uønskede virkninger på fosteret. Data om vaccination under graviditet er dog meget begrænset, så det anbefales ikke at afvente yderligere forskning. Hvis en kvinde viser sig at være gravid under tre-dosis-vaccinationen, bør yderligere vaccination udskydes, indtil graviditeten er overstået.
HPV-vacciner indeholder hule viruslignende partikler (HPV) samlet fra rekombinante HPV-kappeproteiner. Det naturlige viruskapsid består af to proteiner, L1 og L2, men vacciner indeholder kun L1.
Gardasil indeholder inaktive L1-proteiner syntetiseret i gæren Saccharomyces cerevisiae fra fire forskellige HPV-stammer: 6, 11, 16 og 18. Hver dosis af vaccinen indeholder 225 mcg aluminium, 9,56 mg natriumchlorid, 0,78 mg L-histidin mcg polysorbat 80, 35 mcg natriumborat og vand. Det samlede volumen af 1 dosis er 0,5 ml [55] . HPV type 16 og 18 forårsager omkring 70% af alle livmoderhalskræfttilfælde [56] . HPV type 6 og 11 forårsager omkring 90 procent af alle tilfælde af kønsvorter [57] .
Gardasil- og Cervarix-vacciner inducerer produktionen af virusneutraliserende antistoffer, der forhindrer infektion med de HPV-typer, der findes i vaccinen. Vaccinerne har vist sig at give 100 % beskyttelse mod udvikling af præcancerøs livmoderhalssygdom og kønsvorter forårsaget af HPV-typerne i vaccinen, med få eller ingen bivirkninger. Den forventede beskyttende effekt af vaccinerne vil vare mindst 4,5 år efter den første vaccination [36] .
Arbejdet med en HPV-vaccine begyndte i midten af 1980'erne, hvor forskere ved University of Georgetown Medical Center, University of Rochester, University of Queensland i Australien og US National Cancer Institute arbejdede sideløbende [58] . I 2006 godkendte US Food and Drug Administration den første forebyggende HPV-vaccine markedsført af Merck & Co. under handelsnavnet Gardasil.
En af forgængerne for dette arbejde bør betragtes som den fremragende russiske videnskabsmand L. A. Zilber, som allerede i 1935 formulerede principperne for virologi og immunologi af cancer i en rapport på et møde. I 1944 skitserede han kræftens virale ætiologi på silkepapir, der blev udleveret fra fængslet [59] . Den virale teori om oprindelsen af ondartede tumorer blev formuleret af ham i en monografi [60] Senere, igen i en monografi, talte han om den virogenetiske teori om opståen af tumorer [61] .
Ifølge en pressemeddelelse fra Merck [62] blev HPV-vaccinen Gardasil i andet kvartal 2007 godkendt i 80 lande, mange af dem under fast track-procedurer. I begyndelsen af 2007 ansøgte GlaxoSmithKline om amerikansk godkendelse til en lignende profylaktisk HPV-vaccine, Cervarix. I juni 2007 blev denne vaccine certificeret i Australien og i september samme år i EU [63] .
Nuværende forebyggende vacciner beskytter mod to HPV-typer (16 og 18), der forårsager cirka 70% af livmoderhalskræft på verdensplan [64] . Afhængigt af forekomsten af HPV-typer forbundet med livmoderhalskræft, er disse vacciner mest sandsynligt effektive i Asien, Europa og Nordamerika [64] . Vacciner indeholdende flere onkogene HPV-typer ville forhindre flere kræftformer, og deres effektivitet ville blive mindre påvirket af forekomsten af visse typer i visse regioner [64] . Kun 41% af kvinder med livmoderhalskræft i udviklede lande har adgang til medicinsk behandling for sygdommen [65] . Derfor kan forebyggelse af HPV-infektion ved vaccination effektivt reducere sygdommens byrde på sundhedssystemerne i udviklede lande. Samtidig har individuelle borgere i mange lavindkomstlande, såsom Kenya, ikke råd til en sådan vaccination [66] .
Den udbredte introduktion af Pap-smears til screening af livmoderhalskræft har reduceret forekomsten af invasiv livmoderhalskræft i udviklede lande med 50 % eller mere. Forebyggende HPV-vacciner reducerer, men eliminerer ikke, livmoderhalskræft, så eksperter anbefaler, at kvinder kombinerer fordelene ved begge programmer ved at få regelmæssige Pap-smears selv efter vaccination [67] .
Ifølge undersøgelser øger vaccinationskrav ved skolestart brugen af HPV-vaccinen [68] [69] .
COVID-19-pandemien har negativt påvirket implementeringen af HPV-vaccinationsprogrammer både i USA og i lav- og mellemindkomstlande [70] [71] [72] . Den 30. august 2021 udgav femten førende amerikanske kræftcentre såvel som andre videnskabelige og medicinske organisationer en fælles erklæring, der opfordrer det amerikanske sundhedssystem, læger, forældre, børn, drenge og piger til at genoptage HPV-vaccination, samt at lave alle andre nødvendige rutinevaccinationer i løbet af den nationale immuniseringsmåned [71] [72] .
I slutningen af februar 2021 er HPV-vaccination ikke inkluderet i Den Russiske Føderations nationale vaccinationsplan, men er tilgængelig i visse regioner [73] . Indgåelse af den nationale kalender er inden for statsdumaens kompetence [74] . Det er planen at indføre HPV-vaccination i det nationale vaccinationsprogram i 2024 [75] [76] [77] . Samme år planlægges den første russisk-fremstillede HPV-vaccine på markedet [75] [78] .
I slutningen af juli 2022 blev et fase III klinisk forsøg med effektivitet og sikkerhed af den indenlandske quadrivalente HPV-vaccine udviklet af NPO Combiotech (fremstillet af Nanolek) [79] ved at blive rekrutteret i sammenligning med effektiviteten og sikkerheden af Gardasil-vaccinen [ 80] . Undersøgelsens varighed var 7 måneder (12 måneder, hvis ikke-studieopfølgningsperioden er inkluderet) [79] . Undersøgelser af tidligere faser er allerede afsluttet [81] [79] .
Vaccination mod HPV i Israel udføres fra og med det akademiske år 2019-2020 i 8. klasse i skolen, drenge og piger, i to doser med et interval på seks måneder med Gardasil-9-vaccinen, vaccination er gratis [ 82] [83] . For israelere, der ikke er blevet vaccineret i skolen, fra og med 18 år, betales vaccination [82] [83] .
Siden 2007 er piger i alderen 14-23, der ikke har været seksuelt aktive eller har været seksuelt aktive i mindre end et år, blevet vaccineret mod HPV i Frankrig. Staten betaler 65 % af prisen på vaccinen, så prisen for en vaccine til en pige er 141,75 euro (lidt mere end 200 amerikanske dollars) [84] .
Vaccinen er certificeret til mænd i alderen 9 til 15 og kvinder i alderen 9 til 26 [85] . Skolebørn af begge køn vaccineres gratis i 8. klasse som en del af det nationale program. De, der gik glip af vaccinen, får den gratis op til 25-års alderen [86] .
US Centers for Disease Control anbefaler HPV-vaccination til børn af begge køn i alderen 11-12 år. Der er et program til at give gratis HPV-vacciner til børn uden sygeforsikring [87] .
Ud over forebyggende vacciner er forskning og kliniske forsøg med terapeutiske HPV-vacciner i gang. Denne kategori af vacciner fokuserer på de vigtigste onkogene proteiner af denne virus - E6 og E7. På grund af det faktum, at ekspressionen af E6- og E7-proteiner er påkrævet for progression af vækst af både livmoderhalscancerceller og kondylomceller, antages det, at et immunrespons mod disse to onkogener kan ødelægge de resulterende tumorer [88] .