| Apremilast | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | N- {2-[( 1S )-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro- 1H -isoindol-4- yl}acetamid |
| Brutto formel | C22H24N2O7S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 460.500 g/mol |
| CAS | 608141-41-9 |
| PubChem | 11561674 |
| medicin bank | DB05676 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | L04AA32 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 73%; [1] T max = ~2,5 timer |
| Plasma proteinbinding | ~68 % [1] |
| Metabolisme | Lever ( CYP3A4 , med mindre bidrag fra CYP2A6 , CYP1A2 ) |
| Halvt liv | 6-9 timer [1] |
| Udskillelse | Urin (58%), fæces (39%) [1] |
| Administrationsmetoder | |
| oral ( tabletter ) | |
| Andre navne | |
| Otezla | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Apremilast er et oralt lægemiddel , der tilhører gruppen af selektive immunsuppressiva , der modulerer arbejdet hos inflammatoriske mediatorer.
Apremilast er et lille molekyle . Det er en phosphodiesterase 4 (PDE4)-hæmmer, der virker intracellulært ved at modulere pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske mediatorer . Hæmning af PDE4 fører til et fald i den inflammatoriske respons på grund af modulering af ekspressionen af inflammatoriske cytokiner - TNF-α, IL-23, IL-17 og andre. Disse pro- og antiinflammatoriske mediatorer er involveret i patogenesen af psoriasis og psoriasisarthritis .
I 2014 blev apremilast godkendt til brug i USA [2] [3] og EU [4] som monoterapi eller i kombination med antirheumatiske lægemidler til behandling af voksne med følgende tilstande:
Siden 2018 har det været inkluderet i Vital and Essential Drug List.
Behandling med apremilast bør udføres af en speciallæge med tilstrækkelig erfaring i diagnosticering og behandling af psoriasis og psoriasisgigt. Den anbefalede dosis er 30 mg oralt to gange dagligt, morgen og aften, med 12 timers mellemrum, med eller uden mad. En initial dosistitrering anbefales. [6] Dosisjustering hos ældre patienter, patienter med nyre- (moderat til moderat) eller leverinsufficiens er ikke påkrævet. Hos patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance mindre end 30 ml/min, som bestemt ved Cockcroft-Gault-formlen), bør dosis af apremilast reduceres til 30 mg én gang dagligt. Effekten og sikkerheden af apremilast hos børn i alderen 0-17 år er ikke blevet undersøgt.
Overfølsomhed over for det aktive stof eller et eller flere af hjælpestofferne. Graviditet .
Kombineret brug med en aktiv inducer af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) rifampicin fører til en svækkelse af de systemiske virkninger af apremilast og et fald i dets effektivitet. Derfor anbefales den kombinerede brug af aktive CYP3A4-inducere (f.eks. rifampicin, phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, perikon) med apremilast ikke.
Sikkerheden og effekten af apremilast blev undersøgt i 3 multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser (PALACE 1, PALACE 2 og PALACE 3 undersøgelser) med et lignende design hos voksne patienter med aktiv psoriasisarthritis (PsA) (≥ 3) ledhævelse og ≥ 3 ledsmerter) uanset tidligere lægemiddelbehandling. I alt 1493 patienter blev randomiseret til at modtage placebo ± PRSMTS, apremilast 20 mg eller 30 mg to gange dagligt oralt ± PRSMTS. Ifølge designet blev patienter, hvis ledsmerter og hævelse ikke faldt med mere end 20 % i uge 16, betragtet som ikke-responderende. Patienter i placebo ± PRSMTS-gruppen, som heller ikke reagerede, blev re-randomiseret i et 1:1-forhold, blindet, til at modtage apremilast 20 mg eller 30 mg to gange dagligt. Efter uge 24 blev alle resterende placebopatienter skiftet til apremilast 20 mg eller 30 mg to gange dagligt. Målet var procentdelen af patienter med en forbedring på 20 % (ACR20) i uge 16 ifølge American College of Rheumatology (ACR). Hos patienter, der fik apremilast 30 mg to gange dagligt, blev der opnået mindst et "ACR20-respons" hos 53,9 % af patienterne, forskellene fra placebogruppen ± PRSMTS (26,7 %) var statistisk signifikante. ACR-svar på 20/50/70 varede ved i uge 24. Af de 497 patienter, der oprindeligt blev tildelt apremilast 30 mg to gange daglig-gruppen, fortsatte 375 (75%) behandlingen med lægemidlet i uge 52. I denne periode blev ACR 20/50/70-svar registreret hos henholdsvis 57 %, 25 % og 11 % af patienterne. Den fysiske tilstand blev bestemt af handicapindekset for Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI). Apremilast versus placebo ± PMSM forbedrede signifikant helbredet fra baseline i uge 16 i PALACE 1-, PALACE 2- og PALACE 3-forsøgene. Denne forbedring blev opretholdt i uge 24.
Effekten og sikkerheden af apremilast ved psoriasis blev undersøgt i to multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser (ESTEEM 1 og ESTEEM 2 undersøgelser) med 1257 patienter med moderat eller svær plaque psoriasis med et lignende design. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12, Physician Global Assessment (PGA) ≥ 3 (moderat eller svær). Alle patienter var kandidater til fototerapi eller systemisk terapi. Patienterne blev randomiseret i forholdet 2:1 til apremilast 30 mg to gange dagligt og placebo i 16 uger (placebokontrolleret fase). Fra uge 16 til 32 fik alle patienter apremilast 60 mg/dag (behandlingsfase). Under den randomiserede abstinensfase (uge 32-52) blev patienter, der blev påbegyndt på apremilast og opnåede en PASI-reduktion på mindst 75 % (PASI-75) (ESTEEM 1) eller 50 % (PASI-50) (ESTEEM 2). genrandomiseret i uge 32 til enten placebo eller apremilast 60 mg/dag. Under undersøgelserne var topisk påføring af kortikosteroider til ansigt, armhuler og lyske- eller tjæreshampooer, salicylsyreopløsninger til påføring i hovedbunden tilladt. I uge 32 fik patienter, der ikke opnåede PASI-75 i ESTEEM 1 eller PASI-50 i ESTEEM 2, desuden lov til at bruge topiske psoriasislægemidler og/eller fototerapi ud over apremilast i behandlingen af lokale læsioner. dosis på 60 mg/dag. I begge undersøgelser var hovedendepunktet antallet af patienter, der opnåede en PASI-75-værdi i uge 16. Apremilast forbedrede signifikant tilstanden hos patienter med moderat og svær psoriasis, hvilket fremgår af et signifikant højere antal patienter med PASI-75 værdier i uge 16 sammenlignet med placebo (28,8 vs. 5,8 % i ESTEEM 1 og 33,1 % vs. 5,31 % i ESTEEM II). Derudover har apremilast vist sig at være effektiv mod et kompleks af psoriasis-manifestationer, herunder kløe, negle- og hovedbundslæsioner og livskvalitet.
I fase III kliniske forsøg var de mest almindelige bivirkninger (AE'er) gastrointestinale lidelser - diarré (15,7 %) og kvalme (13,9 %). Generelt var disse lidelser milde eller moderate i sværhedsgrad, og kun i 0,3 % af tilfældene med diarré og kvalme blev bivirkningerne betragtet som alvorlige. Disse bivirkninger forekom overvejende i de første to uger af behandlingen og forsvandt sædvanligvis efter fire uger. Andre almindelige bivirkninger var øvre luftvejsinfektioner (8,4 %), hovedpine (7,9 %) og spændingshovedpine (7,2 %). Generelt er de fleste bivirkninger klassificeret som milde eller moderate. Den samlede forekomst af alvorlige bivirkninger var lav. og de var ikke specifikke for noget organsystem. De mest almindelige bivirkninger, der førte til seponering af behandlingen i de første 16 uger, var diarré (1,7 %) og kvalme (1,5 %).
Detaljerede oplysninger om lægemidlet er tilgængelige på webstedet for Det Europæiske Lægeagentur [7]