Cyclin-afhængig kinase 2

Cyclin-afhængig kinase 2

FBF præsenteret baseret på 1aq1 [1]
Tilgængelige strukturer
FBF Ortholog søgning: PDBe , RCSB
Identifikatorer
SymbolCDK2  ; CDKN2; p33(CDK2)
Eksterne ID'erOMIM:  116953 MGI :  104772 Homologen :  74409 IUPHAR : ChEMBL : 301 GeneCards : CDK2-gen
EF-nummer2.7.11.22
RNA-ekspressionsprofil
Mere information
ortologer
UdsigtHumanMus
Entrez101712566
EnsembleENSG00000123374ENSMUSG00000025358
UniProtP24941P97377
RefSeq (mRNA)NM_001290230NM_016756
RefSeq (protein)NP_001277159NP_058036
Locus (UCSC)Chr 12:
56,36 – 56,37 Mb		Chr 10:
128,7 – 128,71 Mb
Søg i PubMed[en][2]

Cyclin-afhængig kinase 2 ( eng.  cyclin-dependent kinase 2, Cdk2 [2] ) er et enzym kodet i mennesker af CDK2 -genet [3] [4] .

Funktioner

Proteinet kodet af dette gen er cyclin-afhængig kinase , et medlem af Ser/Thr-proteinkinasefamilien . Denne proteinkinase minder meget om produkterne af cdc28 i gæren Saccharomyces cerevisiae , cdc2 i gæren Schizosaccharomyces pombe og det humane Cdk1 -gen . Det er en katalytisk underenhed af et kompleks af cyclinafhængige kinaser, hvis aktivitet falder på G1- og S-faserne i cellecyklussen og er vigtig for overgangen fra G1- til S-fasen. Cdk2 interagerer med og reguleres af underenheder af komplekset, herunder cyclin E og cyclin A . Cyclin E binder til Cdk2 i G1-fasen, hvilket er nødvendigt for overgangen fra G1- til S-fasen; binding kræver, at cyclin A fortsætter gennem S-fasen. Aktiviteten af ​​Cdk2-proteinet reguleres af phosphorylering . To alternative splejsningsprodukter og adskillige transkriptionsinitieringssteder for dette gen er kendte [4] .

Dette proteins rolle i G1/S-overgangen er for nylig blevet bekræftet: celler, der mangler Cdk2, har ingen problemer under denne overgang [5] .

Inhibitorer

Kendte CDK-hæmmere er p21Cip1 ( CDKN1A ) og p27Kip1 ( CDKN1B ) [6] . Lægemidler , der hæmmer Cdk2 og blokerer cellecyklussen, såsom GW8510 og det eksperimentelle cancerlægemiddel seliciclib , kan desensibilisere epitelet over for mange cellecyklus- antitumormidler og er derfor midler til forebyggelse af kemoterapi - induceret alopeci [7] .

Genregulering

I melanocytter reguleres CDK2 -genekspression af en transkriptionsfaktor forbundet med mikroftalmi [8] [9] .

Interaktioner med andre proteiner

Cyclin-afhængig kinase 2 har vist sig at interagere med:

Noter

  1. ↑ Lawrie AM , Noble ME , Tunnah P. , Brown NR , Johnson LN , Endicott JA Proteinkinasehæmning af staurosporin afsløret i detaljer om den molekylære interaktion med CDK2.  (engelsk)  // Naturens strukturelle biologi. - 1997. - Bd. 4, nr. 10 . - s. 796-801. — PMID 9334743 .
  2. ↑ Celler / udg. B. Lewin m.fl. - M . : BINOM. Videnlaboratoriet, 2011. - S.  568 . — 951 s. — ISBN 978-5-94774-794-2 .
  3. ↑ Tsai LH , Harlow E. , Meyerson M. Isolering af det humane cdk2-gen, der koder for den cyclin A- og adenovirus E1A-associerede p33-kinase.  (engelsk)  // Nature. - 1991. - Bd. 353, nr. 6340 . - S. 174-177. - doi : 10.1038/353174a0 . — PMID 1653904 .
  4. ↑ 1 2 Entrez-gen: CDK2 cyclin-afhængig kinase 2 .
  5. ↑ Berthet C. , Aleem E. , Coppola V. , Tessarollo L. , Kaldis P. Cdk2 knockout-mus er levedygtige.  (engelsk)  // Aktuel biologi : CB. - 2003. - Bd. 13, nr. 20 . - S. 1775-1785. — PMID 14561402 .
  6. ↑ Levkau B. , Koyama H. , Raines EW , Clurman BE , Herren B. , Orth K. , Roberts JM , Ross R. Spaltning af p21Cip1/Waf1 og p27Kip1 medierer apoptose i endotelceller gennem aktivering af Cdk2: rolle som en caspase-kaskade.  (engelsk)  // Molecular cell. - 1998. - Bd. 1, nr. 4 . - S. 553-563. — PMID 9660939 .
  7. ↑ Davis ST , Benson BG , Bramson HN , Chapman DE , Dickerson SH , Dold KM , Eberwein DJ , Edelstein M. , Frye SV , Gampe Jr. RT , Griffin RJ , Harris PA , Hassell AM , Holmes WD , Hunter RN , Knick VB , Lackey K. , Lovejoy B. , Luzzio MJ , Murray D. , Parker P. , Rocque WJ , Shewchuk L. , Veal JM , Walker DH , Kuyper LF Forebyggelse af kemoterapi-induceret alopeci hos rotter af CDK-hæmmere.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2001. - Bd. 291, nr. 5501 . - S. 134-137. - doi : 10.1126/science.291.5501.134 . — PMID 11141566 .
  8. ↑ Du J. , Widlund HR , Horstmann MA , Ramaswamy S. , Ross K. , Huber WE , Nishimura EK , Golub TR , Fisher DE Kritisk rolle for CDK2 for melanomvækst forbundet med dets melanocytspecifikke transkriptionelle regulering af MITF.  (engelsk)  // Kræftcelle. - 2004. - Bd. 6, nr. 6 . - S. 565-576. - doi : 10.1016/j.ccr.2004.10.014 . — PMID 15607961 .
  9. ↑ Hoek KS , Schlegel NC , Eichhoff OM , Widmer DS , Praetorius C. , Einarsson SO , Valgeirsdottir S. , Bergsteinsdottir K. , Schepsky A. , Dummer R. , Steingrimsson E. Novel MITF-mål identificeret ved hjælp af en to-trins DNA-mikroarray strategi.  (engelsk)  // Pigmentcelle- og melanomforskning. - 2008. - Bd. 21, nr. 6 . - s. 665-676. - doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . — PMID 19067971 .
  10. ↑ Chen Y. , Farmer AA , Chen CF , Jones DC , Chen PL , Lee WH BRCA1 er et 220 kDa nukleært phosphoprotein, der udtrykkes og phosphoryleres på en cellecyklusafhængig måde.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 1996. - Bd. 56, nr. 14 . - s. 3168-3172. — PMID 8764100 .
  11. ↑ Ruffner H. , Jiang W. , Craig AG , Hunter T. , Verma IM BRCA1 phosphoryleres ved serin 1497 in vivo ved et cyclin-afhængigt kinase 2-phosphoryleringssted.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 1999. - Bd. 19, nr. 7 . - P. 4843-4854. — PMID 10373534 .
  12. ↑ Wang H. , Shao N. , Ding QM , Cui J. , Reddy ES , Rao VN BRCA1-proteiner transporteres til kernen i fravær af serum og splejsningsvarianter BRCA1a, BRCA1b er tyrosinphosphoproteiner, der associerer med E2F, cyclin afhængige kinaser.  (engelsk)  // Onkogen. - 1997. - Bd. 15, nr. 2 . - S. 143-157. - doi : 10.1038/sj.onc.1201252 . — PMID 9244350 .
  13. ↑ Shintani S. , Ohyama H. , Zhang X. , McBride J. , Matsuo K. , Tsuji T. , Hu MG , Hu G. , Kohno Y. , Lerman M. , Todd R. , Wong DT p12( DOC-1) er et nyt cyclin-afhængigt kinase 2-associeret protein.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 2000. - Vol. 20, nr. 17 . - P. 6300-6307. — PMID 10938106 .
  14. ↑ 1 2 Connor MK , Kotchetkov R. , Cariou S. , Resch A. , Lupetti R. , Beniston RG , Melchior F. , Hengst L. , Slingerland JM CRM1/Ran-medieret nuklear eksport af p27(Kip1) involverer en nuklear eksport signal og links p27 eksport og proteolyse.  (engelsk)  // Cellens molekylære biologi. - 2003. - Bd. 14, nr. 1 . - S. 201-213. - doi : 10.1091/mbc.E02-06-0319 . — PMID 12529437 .
  15. ↑ 1 2 Rosner M. , Hengstschläger M. Tuberin binder p27 og regulerer negativt dets interaktion med SCF-komponenten Skp2.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2004. - Bd. 279, nr. 47 . - P. 48707-48715. - doi : 10.1074/jbc.M405528200 . — PMID 15355997 .
  16. ↑ Youn CK , Cho HJ , Kim SH , Kim HB , Kim MH , Chang IY , Lee JS , Chung MH , Hahm KS , You HJ Bcl-2-ekspression undertrykker fejlparringsreparationsaktivitet gennem inhibering af E2F-transkriptionsaktivitet.  (engelsk)  // Naturcellebiologi. - 2005. - Bd. 7, nr. 2 . - S. 137-147. doi : 10.1038 / ncb1215 . — PMID 15619620 .
  17. ↑ Porter L.A. , Kong-Beltran M. , Donoghue DJ Spy1 interagerer med p27Kip1 for at tillade G1/S-progression.  (engelsk)  // Cellens molekylære biologi. - 2003. - Bd. 14, nr. 9 . - s. 3664-3674. - doi : 10.1091/mbc.E02-12-0820 . — PMID 12972555 .
  18. ↑ 1 2 Law BK , Chytil A. , Dumont N. , Hamilton EG , Waltner-Law ME , Aakre ME , Covington C. , Moses HL . kræftceller.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 2002. - Bd. 22, nr. 23 . - P. 8184-8198. — PMID 12417722 .
  19. ↑ Yeh CT , Lu SC , Chao CH , Chao ML Ophævelse af interaktionen mellem cyclinafhængig kinase 2 og Cdk-associeret proteinphosphatase af en trunkeret KAP-mutant.  (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 2003. - Bd. 305, nr. 2 . - S. 311-314. — PMID 12745075 .
  20. ↑ Hannon GJ , Casso D. , Beach D. KAP: en fosfatase med dobbelt specificitet, der interagerer med cyclinafhængige kinaser.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1994. - Bd. 91, nr. 5 . - S. 1731-1735. — PMID 8127873 .
  21. ↑ 1 2 Harper JW , Adami GR , Wei N. , Keyomarsi K. , Elledge SJ Det p21 Cdk-interagerende protein Cip1 er en potent inhibitor af G1 cyclin-afhængige kinaser.  (engelsk)  // Cell. - 1993. - Bd. 75, nr. 4 . - s. 805-816. — PMID 8242751 .
  22. ↑ Wang H. , Iakova P. , Wilde M. , Welm A. , Goode T. , Roesler WJ , Timchenko NA C/EBPalpha standser celleproliferation gennem direkte inhibering af Cdk2 og Cdk4.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2001. - Bd. 8, nr. 4 . - s. 817-828. — PMID 11684017 .
  23. ↑ Sweeney C. , Murphy M. , Kubelka M. , Ravnik SE , Hawkins CF , Wolgemuth DJ , Carrington M. Et distinkt cyclin A udtrykkes i kimceller i musen.  (engelsk)  // Udvikling (Cambridge, England). - 1996. - Bd. 122, nr. 1 . - S. 53-64. — PMID 8565853 .
  24. ↑ Yang R. , Morosetti R. , Koeffler HP Karakterisering af et andet humant cyclin A, der er stærkt udtrykt i testikler og i flere leukæmicellelinjer.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 1997. - Bd. 57, nr. 5 . - S. 913-920. — PMID 9041194 .
  25. ↑ Müller-Tidow C. , Wang W. , Idos GE , Diederichs S. , Yang R. , Readhead C. , Berdel WE , Serve H. , Saville M. , Watson R. , Koeffler HP Cyclin A1 interagerer direkte med B- myb og cyclin A1/cdk2 phosphorylerer B-myb ved funktionelt vigtige serin- og threoninrester: vævsspecifik regulering af B-myb-funktion.  (engelsk)  // Blood. - 2001. - Bd. 97, nr. 7 . - S. 2091-2097. — PMID 11264176 .
  26. ↑ Brown NR , Noble ME , Endicott JA , Johnson LN Det strukturelle grundlag for specificiteten af ​​substrat- og rekrutteringspeptider for cyclin-afhængige kinaser.  (engelsk)  // Naturcellebiologi. - 1999. - Bd. 1, nr. 7 . - S. 438-443. - doi : 10.1038/15674 . — PMID 10559988 .
  27. ↑ 1 2 3 Shanahan F. , Seghezzi W. , Parry D. , Mahony D. , Lees E. Cyclin E associerer med BAF155 og BRG1, komponenter af pattedyr SWI-SNF-komplekset, og ændrer evnen af ​​BRG1 til at inducere vækststop .  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 1999. - Bd. 19, nr. 2 . - S. 1460-1469. — PMID 9891079 .
  28. ↑ 1 2 McKenzie PP , Danks MK , Kriwacki RW , Harris LC P21Waf1/Cip1 dysfunktion i neuroblastom: en ny mekanisme til at dæmpe G0-G1 cellecyklusstandsning.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 2003. - Bd. 63, nr. 13 . - S. 3840-3844. — PMID 12839982 .
  29. ↑ Koff A. , Giordano A. , Desai D. , Yamashita K. , Harper JW , Elledge S. , Nishimoto T. , Morgan DO , Franza BR , Roberts JM Dannelse og aktivering af et cyclin E-cdk2-kompleks under G1-fasen af den menneskelige cellecyklus.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 1992. - Bd. 257, nr. 5077 . - S. 1689-1694. — PMID 1388288 .
  30. ↑ Mayer C. , Zhao J. , Yuan X. , Grummt I. mTOR-afhængig aktivering af transkriptionsfaktoren TIF-IA forbinder rRNA-syntese med næringsstoftilgængelighed.  (engelsk)  // Gener & udvikling. - 2004. - Bd. 18, nr. 4 . - S. 423-434. - doi : 10.1101/gad.285504 . — PMID 15004009 .
  31. ↑ Boudrez A. , Beullens M. , Groenen P. , Van Eynde A. , Vulsteke V. , Jagiello I. , Murray M. , Krainer AR , Stalmans W. , Bollen M. NIPP1-medieret interaktion af proteinphosphatase-1 med CDC5L, en regulator af præ-mRNA-splejsning og mitotisk indtræden.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, nr. 33 . - P. 25411-25417. - doi : 10.1074/jbc.M001676200 . — PMID 10827081 .
  32. ↑ Henneke G. , Koundrioukoff S. , Hübscher U. Phosphorylation of human Fen1 by cyclin-dependent kinase modulerer dens rolle i replikationsgaffelregulering.  (engelsk)  // Onkogen. - 2003. - Bd. 22, nr. 28 . - P. 4301-4313. - doi : 10.1038/sj.onc.1206606 . — PMID 12853968 .
  33. ↑ Méndez J. , Zou-Yang XH , Kim SY , Hidaka M. , Tansey WP , Stillman B. Menneskelig oprindelsesgenkendelseskompleks stor underenhed nedbrydes af ubiquitin-medieret proteolyse efter initiering af DNA-replikation.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2002. - Bd. 9, nr. 3 . - S. 481-491. — PMID 11931757 .
  34. ↑ 1 2 Yam CH , Ng RW , Siu WY , Lau AW , Poon RY Regulering af cyclin A-Cdk2 af SCF-komponent Skp1 og F-boksprotein Skp2.  (engelsk)  // Molekylær og cellulær biologi. - 1999. - Bd. 19, nr. 1 . - S. 635-645. — PMID 9858587 .
  35. ↑ Ono T. , Kitaura H. , Ugai H. , Murata T. , Yokoyama KK , Iguchi-Ariga SM , Ariga H. TOK-1, et nyt p21Cip1-bindende protein, der i samarbejde øger p21-afhængig inhiberende aktivitet mod CDK2-kinase.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, nr. 40 . - P. 31145-31154. - doi : 10.1074/jbc.M003031200 . — PMID 10878006 .
  36. ↑ 1 2 Cheng A. , Kaldis P. , Solomon MJ Dephosphorylering af humane cyclin-afhængige kinaser ved proteinphosphatase type 2C alfa og beta 2 isoformer.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2000. - Vol. 275, nr. 44 . - P. 34744-34749. - doi : 10.1074/jbc.M006210200 . — PMID 10934208 .
  37. ↑ Leng X. , Noble M. , Adams PD , Qin J. , Harper JW Reversering af vækstundertrykkelse af p107 via direkte phosphorylering af cyclin D1/cyclin-afhængig kinase 4.  //  Molekylær og cellulær biologi. - 2002. - Bd. 22, nr. 7 . - P. 2242-2254. — PMID 11884610 .
  38. ↑ Lacy S. , Whyte P. Identifikation af et p130-domæne, der medierer interaktioner med cyclin A/cdk 2- og cyclin E/cdk 2-komplekser.  (engelsk)  // Onkogen. - 1997. - Bd. 14, nr. 20 . - P. 2395-2406. - doi : 10.1038/sj.onc.1201085 . — PMID 9188854 .
  39. ↑ Marti A. , Wirbelauer C. , Scheffner M. , Krek W. Interaktion mellem ubiquitin-protein-ligase SCFSKP2 og E2F-1 ligger til grund for reguleringen af ​​E2F-1-nedbrydning.  (engelsk)  // Naturcellebiologi. - 1999. - Bd. 1, nr. 1 . - S. 14-19. - doi : 10.1038/8984 . — PMID 10559858 .

Litteratur