Alvorlig kombineret immundefekt

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 21. oktober 2017; checks kræver 10 redigeringer .
alvorlig kombineret immundefekt
ICD-11 4A01.10
ICD-10 D81.0 , D81.2 og D81.1
ICD-9 279,2
SygdommeDB 11978
MeSH D016511

Svær kombineret immundefekt ( SCID , også alymphocytose  , Glyantsman-Rinicker syndrom, svær kombineret immundefekt syndrom og thymus alymphoplasi [1] ) er en genetisk sygdom , hvor komponenternes arbejde som følge af en defekt i et af generne af det adaptive immunsystem B- og T-lymfocytter. Alvorlig kombineret immundefekt er en alvorlig form for arvelig immundefekt , som også er kendt som blæredrengssyndrom , da patienter er ekstremt sårbare over for infektionssygdomme og er tvunget til at være i et sterilt miljø. En sådan patient var David Vetter . Alvorlig kombineret immundefekt er resultatet af så alvorlig skade på immunsystemet, at sidstnævnte anses for at være praktisk taget fraværende.

Symptomer på alvorlig kombineret immundefekt kan omfatte kronisk diarré , øreinfektioner, tilbagevendende pneumocystose og kraftig oral candidiasis . Uden behandling, medmindre en vellykket hæmatopoietisk stamcelletransplantation er blevet udført , dør børn normalt inden for det første leveår af alvorlige tilbagevendende infektioner.

Prævalens

Den mest almindeligt nævnte forekomst af alvorlig kombineret immundefekt er cirka 1 ud af 100.000 fødsler, selvom nogle anser dette for at være en undervurdering af den sande udbredelse [2] . I Australien rapporteres en forekomst på 1 ud af 65.000 fødsler [3] .

Nylige undersøgelser har vist, at i Navajo- befolkningen arver 1 ud af hver 2.500 børn alvorlig kombineret immundefekt. Dette er årsagen til en betydelig procentdel af morbiditet og dødelighed blandt børn af denne etniske gruppe [4] . Nuværende forskning har afsløret et lignende mønster blandt Apache -stammerne [5] .

Typer

Type Beskrivelse
X-bundet alvorlig immundefekt Den mest almindelige type af alvorlig kombineret immundefekt, der opstår på grund af mutationer i genet, der koder for almindelige gammakæder, hvis protein er fælles for interleukinreceptorerne IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 og IL-21. De anførte interleukiner og deres receptorer er involveret i udviklingen af ​​T- og B-lymfocytter. Som et resultat af mutationer opstår dysfunktioner i den fælles gammakæde, og som et resultat strækker defekten sig til interleukinsignaleringsprocessen. Der er næsten fuldstændig svigt af immunsystemet, både udviklingsmæssigt og funktionelt, med ingen eller meget få T-lymfocytter , NK-celler og ikke-funktionelle B-lymfocytter .

Den fælles gammakæde kodes af IL-2 gammareceptorgenet, som er placeret på X-kromosomet. Nedarvet som et recessivt træk.

Adenosindeaminase-mangel Den næsthyppigste type af alvorlig kombineret immundefekt. Det er forårsaget af en defekt i enzymet adenosindeaminase, som er afgørende for nedbrydningen af ​​puriner . Manglen på adenosindeaminase fremkalder akkumulering af dATP. Denne metabolit hæmmer aktiviteten af ​​enzymet ribonukleotidreduktase, som er involveret i omdannelsen af ​​ribonukleotider til deoxyribonukleotider. Effektiviteten af ​​immunsystemet afhænger af proliferationen af ​​lymfocytter og dermed syntesen af ​​dNTP'er. Hvis ribonukleotidreduktase ikke er i stand til at fungere normalt, blokeres lymfocytproliferation, og immunsystemet er kompromitteret.
Omenn syndrom Produktionen af ​​immunglobuliner kræver deltagelse af et rekombinant enzym afledt af rekombinationen af ​​gener, der aktiverer RAG-1 og RAG-2.

Disse enzymer er involveret i det første trin af V(D)J-rekombination , hvor segmenter af B-lymfocytter eller T-lymfocyt-DNA omarrangeres for at skabe nye T- eller B-celle-receptorer.

Nogle RAG-1- eller RAG-2-mutationer forhindrer V(D)J-rekombinationsprocessen, hvilket fører til udbrud af TCTD [6] .

Nøgne lymfocyt syndrom Klasse II MHC udtrykkes ikke på overfladen af ​​antigen-præsenterende celler . Autosomal recessiv type af arv.
JAK3 mangel JAK3 er et enzym, der medierer transduktion gennem en fælles gammakæde. Mutation af JAK3-genet forårsager også alvorlig kombineret immundefekt [7] .
DCLRE1C/Artemis mangel Selvom forskere har identificeret omkring et dusin gener, der forårsager SCID, lider Navajo- og Apache-populationerne af den mest alvorlige form for sygdommen. Dette skyldes fraværet af DCLRE1C/Artemis-genet. Uden dette gen er barnets krop ude af stand til at reparere DNA eller producere antistoffer.

Diagnostik

Pilotundersøgelser udføres i flere amerikanske stater for at diagnosticere alvorlig kombineret immundefekt hos nyfødte ved excision af rekombinante T-lymfocytter. Fra 1. februar 2009 screener Wisconsin og Massachusetts nyfødte for denne tilstand [8] [9] . I Michigan begyndte screening for alvorlig kombineret immundefekt i oktober 2011 [10] . Standardiseret testning for denne sygdom er dog ikke tilgængelig i øjeblikket på grund af mangfoldigheden af ​​den genetiske defekt hos nyfødte. Nogle former for svær kombineret immundefekt kan påvises ved føtal DNA- sekventering , hvis der er grund til mistanke om tilstanden. Ellers diagnosticeres den arvelige sygdom først omkring 6 måneders alderen. Som regel kan tilbagevendende infektioner indikere dets tilstedeværelse. Forsinkelsen i påvisning af alvorlig kombineret immundefekt skyldes, at nyfødte har moderlige antistoffer i løbet af de første par uger af livet, og børn med denne immundefekt fremstår raske.

Behandling

Den mest almindelige behandling for svær kombineret immundefekt er hæmatopoietisk stamcelletransplantation , som er vellykket enten med en ikke-beslægtet donor eller med en semi-matchet donor, som kan være en af ​​forældrene. Sidstnævnte type transplantation kaldes "haploidentical" og er blevet forbedret på Memorial Cancer Center. Sloan-Kettering i New York, såvel som på Duke University Medical Center, hvor det største antal af sådanne transplantationer i øjeblikket udføres [11] . Ved haploidentisk knoglemarvstransplantation er tilstedeværelsen af ​​donorknoglemarv nødvendig for at undgå en homolog reaktion, når alle modne T-celler anvendes [12] . Derfor tager det længere tid at udvikle immunsystemets funktionalitet hos en patient, der modtager knoglemarv. David Vetter , en af ​​de første til at gennemgå en sådan operation, døde til sidst af Epstein-Barr-virussen , som inficerede knoglemarven transplanteret fra hans søster. I dag har transplantationer udført i de første tre måneder af et barns liv en høj succesrate. Læger udførte også med succes intrauterin transplantation, udført før fødslen af ​​et barn, ved hjælp af navlestrengsblod rig på stamceller. Intrauterin transplantation gør det muligt for fosterets immunsystem at udvikle sig i det sterile miljø i livmoderen [13] . En sådan komplikation som en homolog sygdom er imidlertid ret svær at opdage [14] .

Genterapi er blevet foreslået som et alternativ til knoglemarvstransplantation . I 1990 blev 4-årige Ashanti de Silva den første patient, der med succes gennemgik genterapi. Forskerne indsamlede Ashanti-blodprøver, isolerede nogle af lymfocytterne og brugte derefter virussen til at indsætte vildtype adenosindeaminase -gener i genomet . Så blev disse celler sprøjtet tilbage i kroppen, og de begyndte at syntetisere det normale enzym. Mangel på adenosindeaminase blev kompenseret af yderligere ugentlige injektioner [15] . I 2000 blev forsøg imidlertid suspenderet, fordi det blev fundet, at 2 ud af 10 patienter fra genterapi udviklede leukæmi som et resultat af introduktionen af ​​et gen, der bærer et retrovirus nær et onkogen . Metoden blev senere modificeret, så 9 ud af 10 børn født med denne dødelige immunforstyrrelse og behandlet eksperimentelt mellem 2009 og 2012, forbliver 9 raske (fra 2021). Denne terapi er mest effektiv hos yngre børn, da det ældre barn, som var 15 år gammel på det tidspunkt, var den eneste deltager, hvis immunfunktion ikke blev genoprettet ved genterapibehandling [16] [17] . Forskere er siden gået videre til at bruge modificerede lentivirus som en viral vektor til genterapi. Disse vira kan trænge ind i kernerne i ikke-delende celler, hvilket betyder, at de burde være sikrere og mere effektive i forbindelse med genterapi. Ifølge de offentliggjorte resultater af ADA-SCID genterapiforsøget med en fase 1/2 lentiviral vektor, var 48 ud af 50 børn, der modtog genterapi, stadig næsten helbredt for sygdommen i løbet af en tre-årig opfølgningsperiode [16] [17] .

Fra september 2020 er en ny potentiel måde at genoprette det funktionelle immunsystem hos spædbørn med alvorlig kombineret immundefekt ved hjælp af CRISPR-genomredigeringsteknologi, foreslået af Israel Research Laboratory [18] , i færd med at blive undersøgt og bragt til kliniske forsøg .

Der er også nogle ikke-kurative behandlinger for svær kombineret immundefekt. Rygisolering involverer brugen af ​​laminær luftstrøm og mekaniske barrierer (for at undgå fysisk kontakt med andre mennesker) for at isolere patienten fra eventuelle skadelige patogener til stede i det ydre miljø [19] .

Noter

  1. ↑ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatologi: 2-binds sæt. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
  2. ↑ SCREENING AF NYFØDT FOR PRIMÆR IMMUNFICIENTSSYGDOM . Dato for adgang: 21. september 2012. Arkiveret fra originalen 22. august 2016.
  3. ↑ Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). "Svær kombineret immundefekt: En national overvågningsundersøgelse". Pediatr Allergy Immunol 19(4): 298-302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
  4. ↑ ab "Nyheder fra det indiske land - En sjælden og en gang forvirrende sygdom tvinger Navajo-forældre til at klare sig". Hentet 2008-03-01
  5. ↑ ab Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). "En grundlæggermutation i Artemis, et SNM1-lignende protein, forårsager SCID hos Athabascan-talende indianere". J. Immunol. 168(12): 6323-9. PMID 12055248
  6. ↑ Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). "GvHD-associerede cytokinpolymorfismer associerer ikke med Omenn syndrom snarere end TB-SCID hos patienter med defekter i RAG-gener". Clin. Immunol. 124(2): 165-9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
  7. ↑ Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O'Shea JJ (2005). "Jak3, alvorlig kombineret immundefekt og en ny klasse af immunsuppressive lægemidler". Immunol. Rev. 203:127-42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
  8. ↑ "Wisconsin første stat i nationen til at screene alle nyfødte for svær kombineret immundefekt (SCID) eller "Bubble Boy Disease""
  9. ↑ "NYFØDT SCREENING FOR PRIMÆR IMMUMANFEKTSYGDOM"
  10. ↑ "MDCH tilføjer alvorlig kombineret immundefekt (SCID) til nyfødtscreening"
  11. ↑ "Svere Combined Immunodeficiency (SCID): Immundeficiency Disorders: Merck Manual Professional". Hentet 2008-03-01
  12. ↑ ab Chinen J, Buckley RH (2010). "Transplantationsimmunologi: fast organ og knoglemarv". J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): ​​​​S324-35
  13. ↑ Vickers, Peter S. (2009). Alvorlig kombineret immundefekt: tidlig indlæggelse og isolation. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
  14. ↑ Buckley RH (2004). "Molekylære defekter i menneskers alvorlige kombinerede immundefekt og tilgange til immunrekonstitution". Annu. Rev. Immunol. 22(1): 625-655
  15. ↑ ab Fischer A, Hacein-Bey S, Cavazzana-Calvo M (2002). "Genterapi af alvorlige kombinerede immundefekter". Nat Rev Immunol 2 (8): 615-621
  16. ↑ 1 2 Williams SCP (2021). Et årti efter genterapi forbliver børn født raske med dødelig immunforstyrrelse Arkiveret den 21. oktober 2021 på Wayback Machine . UCLA-forskere giver opdateringer om patienter behandlet for ADA-SCID mellem 2009 og 2012. UCLA Newsroom
  17. ↑ 1 2 Reinhardt, B., Habib, O., Shaw, KL, Garabedian, E., Carbonaro-Sarracino, D.A., Terrazas, D., ... & Kohn, D.B. (2021). Langsigtede resultater efter genterapi for adenosindeaminase svær kombineret immundefekt (ADA SCID). Blod. 138(15), 1304-1316 PMID 33974038 doi : 10.1182/blood.2020010260
  18. ↑ Interview: Israelske forskere udvikler en CRISPR-genredigeringsterapi til SCID, interview med Ayal Hendel - CRISPR Medicine . Hentet 4. september 2020. Arkiveret fra originalen 19. september 2020.
  19. ↑ Tamaroff MH, Nir Y, Straker N (1986). "Børn opdraget i et omvendt isolationsmiljø: effekter på kognitiv og følelsesmæssig udvikling". J. Autism Dev. Uenighed. 16(4): 415-424
  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier