Bloom syndrom

Bloom syndrom

Struktur af Bloom syndrom helicase (BLM) komplekset med DNA (PDB ID: 4CGZ).
ICD-10 Q 82,8
MKB-10-KM Q82.2
ICD-9 757,39
MKB-9-KM 757,39 [1]
OMIM 210900
SygdommeDB 1505
eMedicin derm/54 
MeSH D001816
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Bloom syndrom eller Bloom-Torre-Machaikik syndrom  er en sjælden autosomal recessiv lidelse karakteriseret ved kort statur og en disposition for cancer [2] [3] [4] [5] . Cellerne fra patienter med Blooms syndrom viser stærk genomisk ustabilitet, især hyppig homolog rekombination. Sygdommen blev opdaget og første gang beskrevet af den amerikanske hudlæge Dr. David Bloom i 1954 [6] .

Beskrivelse

Blooms syndrom er en type progeroid syndrom og udviser en række karakteristiske træk for denne gruppe sygdomme: kort statur og et tidligt udviklende udslæt på områder af huden, der kommer i kontakt med sollys. Hududslæt er erytematøst , sklerodermi og udbredt. Med hudlæsioner i næse og kinder har udslættet en sommerfugleform. Udslættet kan også udvikle sig på andre overflader, der kommer i kontakt med sollys, såsom huden på hænderne. Andre kliniske manifestationer omfatter: høj stemme; karakteristiske ansigtstræk såsom et langt, smalt ansigt, mikrognathia og fremtrædende næse og ører; hypo- og hyperpigmentering af huden; sklerodermi , som kan forekomme både på huden og i øjnene; moderat immundefekt forbundet med mangel på visse klasser af immunglobuliner, hvilket fører til en øget risiko for at udvikle lungebetændelse og øreinfektioner; hypogonadisme .

Komplikationer af sygdommen kan omfatte kroniske lungeproblemer, diabetes og indlæringsvanskeligheder. Et lille antal patienter har mental retardering . Den væsentligste komplikation er en øget risiko for at udvikle kræft.

Blooms syndrom deler nogle fænotyper med Fanconis anæmi , som kan skyldes overlappende funktioner af mutante proteiner forbundet med disse sygdomme [7] .

Forbindelse med kræft

Den øgede mutationsrate i Blooms syndrom fører til en høj risiko for at udvikle kræft hos patienter [8] . Disposition for cancer er for det første kendetegnet ved en bred vifte af cancertyper, herunder leukæmier, lymfomer og carcinomer; for det andet den tidlige alder af tumorudvikling sammenlignet med gennemsnitsalderen i en rask befolkning; for det tredje multiplicitet [9] .

Blooms syndrom protein

Bloom syndrom protein er et protein kodet af BLM genet hos mennesker og udtrykkes ikke i nærvær af Bloom syndrom [10] .

BLM-genproduktet er forbundet med en undergruppe af DExH-boksholdige helicaser og har både DNA-stimuleret ATPase-aktivitet og ATP-afhængig DNA-helicaseaktivitet. Mutationer, der forårsager Blooms syndrom, ændrer eller fjerner helicasemotivet og kan fuldstændigt fjerne 3' → 5' helicaseaktivitet. Normalt kan dette protein virke som en suppressor af ukorrekt homolog rekombination [11] .

Interaktioner

Bloom syndrom proteinet har vist sig at interagere med CHEK1 , [12] Replikationsprotein A1 , [13] [14] [15] Werner syndrom ATP-afhængig helicase , [16] RAD51L3 , [17] Ataxia telangiectasia mutated , [18] [19] RAD51 , [20] XRCC2 , [17] Flapstruktur -specifik endonuklease 1 , [21] H2AFX , [12] TP53BP1 , [12] FANCM , [22] P53 , [12] [23] [24] [ 25 ] TOP3A , [13] [26] [27] [28] MLH1 [18] [27] [29] [30] og CHAF1A [31] .

Patofysiologi

Hos patienter med Blooms syndrom observeres en øget frekvens af søsterkromatidudvekslinger , og som et resultat heraf øges chancen for kromosombrud og strukturelle omlejringer af kromosomer [32] . Detaljerne i mekanismen, der forbinder de molekylære processer, der involverer Bloom-syndromets protein og kromosomer, er under undersøgelse.

Blooms syndrom nedarves på en autosomal recessiv måde. Hos et barn med Blooms syndrom er begge forældre asymptomatiske bærere af en mutation i en allel af BLM-genet. Hyppigheden af ​​bærere af mutantgenet varierer afhængigt af populationen. For eksempel, blandt efterkommere af Ashkenazi-jøder , er det 1/100. Syndromet forekommer hos begge køn, men hos kvinder er hudlæsioner mindre alvorlige end hos mænd, så sygdommen kan muligvis ikke diagnosticeres som Blooms syndrom. I øjeblikket er der ingen pålidelige beviser for, at symptomerne på Blooms syndrom kan variere afhængigt af typen af ​​mutation i BLM-genet.

Diagnostik

Medicinsk genetisk rådgivning og genetisk analyse anbefales til familier, der kan have Bloom-syndrombærere. Familier, hvor bærerstatus er pålideligt kendt, kan drage fordel af prænatal testning ved hjælp af cytogenetiske og molekylærbiologiske metoder. Blooms syndrom diagnosticeres ved hjælp af en af ​​tre tests: ved tilstedeværelsen af ​​såkaldte udvekslingskromatidafvigelser (tetraradialer) i kulturer af blodlymfocytter og/eller et øget niveau af søsterkromatidudvekslinger i celler af enhver type, og/eller ved at tilstedeværelse af en mutation i BLM-genet [33] .

Se også

Links

  1. ↑ Monarch Disease Ontology-udgivelse 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  2. ↑ OMIM 210900
  3. ↑ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk. Andrews' Hudsygdomme : Klinisk dermatologi  . — 10. - Saunders, 2005. - S. 575. - ISBN 0-7216-2921-0 .
  4. ↑ Karow, JK; Constantinou, A; Li, JL; West, SC; Hickson, ID Blooms syndrom-genproduktet fremmer grenmigrering  af  ferieforbindelser // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2000. - Vol. 97 , nr. 12 . - P. 6504-6508 . - doi : 10.1073/pnas.100448097 . — PMID 10823897 .
  5. ↑ Straughen, Je; Johnson, J; McLaren, D; Proytcheva, M; Ellis, N; tysk, J; Groden, J. En hurtig metode til påvisning af den dominerende Ashkenazi-jødiske mutation i Blooms syndrom-genet  // Human  Mutation : journal. - 1998. - Bd. 11 , nr. 2 . - S. 175-178 . - doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<175::AID-HUMU11>3.0.CO;2-W . — PMID 9482582 .
  6. ↑ Bloom D. Medfødt telangiektatisk erytem, ​​der ligner lupus erythematosus hos dværge; sandsynligvis en syndromentitet  (engelsk)  // AMA American journal of diseases of children: journal. - 1954. - Bd. 88 , nr. 6 . - s. 754-758 . — PMID 13206391 .
  7. ↑ Deans AJ, West SC FANCM forbinder genomlidelserne Bloom's Syndrome og Fanconi Anæmi   // Molecular Cell : journal. - 2009. - December ( bind 36 , nr. 6 ). - S. 943-953 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . — PMID 20064461 . Arkiveret fra originalen den 11. december 2018.
  8. ↑ Amor-Guéret M. Bloom syndrom, genomisk ustabilitet og cancer: den SOS-lignende hypotese   // Cancer Letters : journal. - 2006. - Bd. 236 , nr. 1 . - S. 1-12 . - doi : 10.1016/j.canlet.2005.04.023 . — PMID 15950375 .
  9. ↑ Tysk J. Blooms syndrom. XX. De første 100 kræftformer  (neopr.)  // Cancer Genet Cytogenet. - 1997. - T. 93 , nr. 1 . - S. 100-106 . - doi : 10.1016/S0165-4608(96)00336-6 . — PMID 9062585 .  (utilgængeligt link)
  10. ↑ Karow JK, Chakraverty RK, Hickson ID Blooms syndrom-genproduktet er en 3'-5' DNA-helicase  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1998. - Januar ( bind 272 , nr. 49 ). - P. 30611-30614 . doi : 10.1074 / jbc.272.49.30611 . — PMID 9388193 .
  11. ↑ Blooms syndrom . Genetik Hjem Reference . NIH. Hentet 19. marts 2013. Arkiveret fra originalen 27. juli 2016.
  12. ↑ 1 2 3 4 Sengupta, Sagar; Robles Ana I., Linke Steven P., Sinogeeva Natasha I., Zhang Ran, Pedeux Remy, Ward Irene M., Celeste Arkady, Nussenzweig André, Chen Junjie, Halazonetis Thanos D., Harris Curtis C. Funktionel interaktion mellem BLM-helicase og 53BP1 i en Chk1-medieret vej under S-fasestop  //  Journal of Cell Biology : journal. - USA, 2004. - September ( vol. 166 , nr. 6 ). - s. 801-813 . — ISSN 0021-9525 . - doi : 10.1083/jcb.200405128 . — PMID 15364958 .
  13. ↑ 1 2 Brosh, RM; Li J L., Kenny M K., Karow J K., Cooper M P., Kureekattil RP., Hickson I D., Bohr VA. Replikationsprotein A interagerer fysisk med Blooms syndrom-proteinet og stimulerer dets helicaseaktivitet  ( Engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 2000. - August ( vol. 275 , nr. 31 ). - S. 23500-23508 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M001557200 . — PMID 10825162 .
  14. ↑ Opresko, Patricia L; von Kobbe Cayetano, Laine Jean-Philippe, Harrigan Jeanine, Hickson Ian D., Bohr Vilhelm A. Telomere-bindende protein TRF2 binder til og stimulerer Werner og Bloom syndrom helicases  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 2002. - Oktober ( vol. 277 , nr. 43 ). - P. 41110-41119 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M205396200 . — PMID 12181313 .
  15. ↑ Moens, Peter B; Kolas Nadine K., Tarsounas Madalena, Marcon Edyta, Cohen Paula E., Spyropoulos Barbara. Tidsforløbet og den kromosomale lokalisering af rekombinationsrelaterede proteiner ved meiose i musen er kompatible med modeller, der kan løse de tidlige DNA-DNA-interaktioner uden gensidig rekombination  //  Journal of Cell Science : journal. — England: The Company of Biologists, 2002. - April ( vol. 115 , nr. Pt 8 ). - P. 1611-1622 . — ISSN 0021-9533 . — PMID 11950880 .
  16. ↑ af Kobbe, Cayetano; Karmakar Parimal, Dawut Lale, Opresko Patricia, Zeng Xianmin, Brosh Robert M., Hickson Ian D., Bohr Vilhelm A. Kolokalisering, fysisk og funktionel interaktion mellem Werner og Blooms syndromproteiner  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift . - USA, 2002. - Juni ( vol. 277 , nr. 24 ). - S. 22035-22044 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M200914200 . — PMID 11919194 .
  17. ↑ 1 2 Braybrooke, Jeremy P; Li Ji-Liang, Wu Leonard, Caple Fiona, Benson Fiona E., Hickson Ian D. Funktionel interaktion mellem Blooms syndrom helicase og RAD51-paralogen, RAD51L3 (RAD51D  )  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 2003. - November ( vol. 278 , nr. 48 ). - P. 48357-48366 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M308838200 . — PMID 12975363 .
  18. ↑ 12 Wang , Y; Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge S J., Qin J. BASC, et superkompleks af BRCA1-associerede proteiner involveret i genkendelse og reparation af afvigende DNA-strukturer   //  :& DevelopmentGenes - USA, 2000. - April ( bind 14 , nr. 8 ). - S. 927-939 . — ISSN 0890-9369 . — PMID 10783165 .
  19. ↑ Strålende, Lyng; Kedar Padmini, Kaneko Hideo, Chen Philip, Fukao Toshiyuki, Peng Cheng, Beresten Sergei, Gueven Nuri, Purdie David, Lees-Miller Susan, Ellis Nathan, Kondo Naomi, Lavin Martin F. Funktionel sammenhæng mellem BLM defekt i Blooms syndrom og ataksien -telangiectasia-mutated protein, ATM  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 2002. - August ( vol. 277 , nr. 34 ). - P. 30515-30523 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M203801200 . — PMID 12034743 .
  20. ↑ Wu, L; Davies S L., Levitt N C., Hickson I D. Potentiel rolle for BLM-helicasen i rekombinationel reparation via en bevaret interaktion med RAD51  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 2001. - Juni ( vol. 276 , nr. 22 ). - P. 19375-19381 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M009471200 . — PMID 11278509 .
  21. ↑ Sharma, Sudha; Sommers Joshua A., Wu Leonard, Bohr Vilhelm A., Hickson Ian D., Brosh Robert M. Stimulation of flap endonuclease-1 by the Bloom's syndrome protein  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 2004. - Marts ( vol. 279 , nr. 11 ). - P. 9847-9856 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M309898200 . — PMID 14688284 .
  22. ↑ Deans, Andrew; Stephen West. FANCM forbinder genomets ustabilitetsforstyrrelser Blooms syndrom og Fanconi-anæmi   // Molecular Cell : journal. - 2009. - 24. december ( bind 36 , nr. 6 ). - S. 943-953 . - doi : 10.1016/j.molcel.2009.12.006 . — PMID 20064461 .
  23. ↑ Wang, XW; Tseng A., Ellis N A., Spillare E A., Linke SP., Robles A I., Seker H., Yang Q., Hu P., Beresten S., Bemmels N A., Garfield S., Harris C C. Funktionel interaktion af p53 og BLM DNA-helicase i apoptose  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 2001. - August ( vol. 276 , nr. 35 ). - P. 32948-32955 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M103298200 . — PMID 11399766 .
  24. ↑ Garkavtsev, IV; Kley N., Grigorian I A., Gudkov AV . Bloom syndrom proteinet interagerer og samarbejder med p53 i regulering af transkription og cellevækstkontrol  (engelsk)  // Onkogen : journal. - England, 2001. - December ( vol. 20 , nr. 57 ). - P. 8276-8280 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1205120 . — PMID 11781842 .
  25. ↑ Yang, Qin; Zhang Ran, Wang Xin Wei, Spillare Elisa A., Linke Steven P., Subramanian Deepa, Griffith Jack D., Li Ji Liang, Hickson Ian D., Shen Jiang Cheng, Loeb Lawrence A., Mazur Sharlyn J., Appella Ettore , Brosh Robert M., Karmakar Parimal, Bohr Vilhelm A., Harris Curtis C. Behandlingen af ​​Holliday junctions af BLM og WRN helicases er reguleret af p53  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 2002. - August ( vol. 277 , nr. 35 ). - S. 31980-31987 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M204111200 . — PMID 12080066 .
  26. ↑ Wu, L; Davies S L., North P S., Goulaouic H., Riou J F., Turley H., Gatter K C., Hickson I D. Blooms syndrom-genproduktet interagerer med topoisomerase III  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 2000. - Marts ( vol. 275 , nr. 13 ). - P. 9636-9644 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.275.13.9636 . — PMID 10734115 .
  27. ↑ 12 Freire , R; d'Adda Di Fagagna F., Wu L., Pedrazzi G., Stagljar I., Hickson I D., Jackson S P. Spaltning af Blooms syndrom-genproduktet under apoptose med caspase-3 resulterer i en svækket interaktion med topoisomerase IIIα  (eng.)  // Nucleic Acids Research : journal. - England, 2001. - August ( bd. 29 , nr. 15 ). - s. 3172-3180 . doi : 10.1093 / nar/29.15.3172 . — PMID 11470874 .
  28. ↑ Hu, P; Beresten S F., van Brabant A J., Ye T Z., Pandolfi P P., Johnson F B., Guarente L., Ellis N A. Evidens for BLM og Topoisomerase IIIalpha interaktion i genomisk stabilitet  (engelsk)  // Human Molekylær genetik : journal. - England: Oxford University Press , 2001. - Juni ( vol. 10 , nr. 12 ). - S. 1287-1298 . — ISSN 0964-6906 . - doi : 10.1093/hmg/10.12.1287 . — PMID 11406610 .
  29. ↑ Langland, G; Kordich J., Creaney J., Goss K H., Lillard-Wetherell K., Bebenek K., Kunkel TA., Groden J. Blooms syndromprotein (BLM) interagerer med MLH1, men er ikke påkrævet til reparation af DNA-mismatch  ( Engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 2001. - August ( vol. 276 , nr. 32 ). - S. 30031-30035 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M009664200 . — PMID 11325959 .
  30. ↑ Pedrazzi, G; Perrera C., Blaser H., Kuster P., Marra G., Davies S L., Ryu G H., Freire R., Hickson I D., Jiricny J., Staglijar I. Direkte association af Blooms syndrom-genprodukt med det humane mismatch reparationsprotein MLH1  //  Nucleic Acids Research : journal. - England, 2001. - November ( vol. 29 , nr. 21 ). - P. 4378-4386 . doi : 10.1093 / nar/29.21.4378 . — PMID 11691925 .
  31. ↑ Jiao, Renjie; Bachrati Csanád Z., Pedrazzi Graziella, Kuster Patrick, Petkovic Maja, Li Ji-Liang, Egli Dieter, Hickson Ian D., Staglijar Igor. Fysisk og funktionel interaktion mellem Bloom's Syndrome-genproduktet og den største underenhed af Chromatin Assembly Factor 1  //  Molekylær og cellulær biologi : journal. - USA, 2004. - Juni ( vol. 24 , nr. 11 ). - P. 4710-4719 . — ISSN 0270-7306 . - doi : 10.1128/MCB.24.11.4710-4719.2004 . — PMID 15143166 .
  32. ↑ German J, Schonberg S, Louie og Chaganti R S. Blooms syndrom. IV. Søster-chromatid udvekslinger i lymfocytter. Am J Hum Genet. 1977; 29(3): 248-255. PMID 868871
  33. ↑ Sanz, M.M.; tysk, J; Pagon, R.A.; Adam, MP; Bird, T.D.; Dolan, C.R.; Fong, CT; Stephens, K. Bloom's Syndrome  (neopr.) / GeneReviews™ [Internet] Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al. - Seattle, 1993. - PMID 20301572 . Arkiveret fra originalen den 16. september 2013.

Noter