Retromer

En retromer er et specialiseret proteinkompleks , der samles på endosomer og danner vesikler , der returnerer visse proteiner , såsom syrehydrolasereceptorer , til Golgi-apparatet (mere præcist, trans -Golgi-netværket) [1] [2] [3 ] .

Retromerkomplekset er blevet beskrevet i undersøgelsen af ​​syrehydrolasesortering i mutantgær Saccharomyces cerevisiae , især carboxypeptidase Y (CPY). Det er blevet identificeret som komplekset, der er ansvarligt for den retrograde vej for pro-CPY-receptorer (Vps10) fra endosomer til trans -Golgi-netværket [4] .

Struktur

Den humane retromer er et heteropentamerisk kompleks, der består af membrandimerer af sorteringsnexin ( SNX1 , muligvis også SNX2 , SNX5 , SNX6 ) og den vakuolære proteinsorterende trimer ( Engelsk vakuolær proteinsortering (Vps) trimer ), som omfatter proteinerne Vps26 , Vps29 og Vps35 . SNX er påkrævet for at tiltrække retromeren til den endosomale membran; det har flere forskellige proteinmoduler, herunder PX domænet , som binder til phosphoryleret phosphoinositol PI(3)P , og BAR domænet , som er ansvarlig for dimerisering og binding til buede membraner (det skal bemærkes, at disse domæner er også til stede i andre proteiner, der udfører lignende funktioner). Bindingen af ​​retromerkomplekset til lasten tilvejebringes af kernetrimeren gennem bindingen af ​​Vps35 til forskellige lastmolekyler ( mere præcist bindingen af ​​sidstnævnte til de cytoplasmatiske haler af de transporterede membranproteiner ) [5] [6] .  

Retromerkomplekset er meget konserveret med homologer fundet i mennesker, mus og nematoden Caenorhabditis elegans . I gær dannes det af proteinerne Vps35p, Vps26p, Vps29p, Vps17p og Vps5p [7] .

Funktionsmekanisme

Binding af Vps35-Vps29-Vps26-komplekset til de cytosoliske domæner af lastmolekyler (transmembranproteiner i endosommembranen) initierer aktivering af den retrograde vej og lastoptagelse [8] . Nukleationskomplekset dannes ved interaktion af VPS-proteiner sammen med det GTP -aktiverede protein Rab7 med clathrin , clathrin-adapterproteiner og forskellige andre proteiner [9] . SNX-dimeren binder til nukleationskomplekset direkte eller som et resultat af lateral bevægelse langs endosomoverfladen. Dette fører igen til membranfremspring og vesikeldannelse [10] [11] . Når komplekset af retromere cargo-bærerproteiner er fuldt dannet, katalyseres det af proteinerne DNM2 og EHD1 [12] . Dette lettes også af actinpolymerisation og motorisk aktivitet. Levering af bærerproteinet til modtagerrummet resulterer i frigivelsen af ​​bæreren ved hydrolyse af ATP eller GTP af Rab7. Endvidere transporteres fragtbærerproteiner til trans -Golgi ved hjælp af motorproteiner , for eksempel dynein . Vps35-Vps29-Vps26-komplekset og SNX-dimeren frigivet yderligere tilbage til endosomale membraner.

Funktioner

Retromeren spiller en central rolle i tilbagevenden af ​​flere forskellige proteiner fra endosomer til trans -Golgi-netværket. Men det er nu klart, at der er andre komplekser og proteiner involveret i denne proces. Det er endnu ikke klart, om de handler i overensstemmelse med retromeren eller på deres egen måde. Det er blevet vist, at retromerkomplekset er involveret i tilbagevenden til de oprindelige membraner af forskellige membranreceptorer, for eksempel kationafhængige [13] og kation -uafhængige mannose-6-phosphat receptorer (en funktionel pattedyranalog af gær-Vsp10-receptoren) [14] , Wntless -receptor [15] , involveret i Wnt-signalvejen, sortilin 1 -protein [16] . I gær er retromeren involveret i omsætningen af ​​Kex2p - og DPAP-A-proteinerne mellem trans -Golgi-netværket og prævakuolære rum (svarende til endosomer i gær). Retromeren er også nødvendig for omsætningen af ​​CED-1, en celleoverfladereceptor, der kræves til fagocytose af celler , der har gennemgået apoptose [17] .

For nylig er defekters rolle i retromer-medieret proteinsortering i Alzheimers sygdom [18] og Parkinsons sygdom [19] blevet vist .

Noter

  1. ↑ Alberts et al., 2013 , s. 1160-1161.
  2. ↑ Seaman MN Genbrug dine receptorer med retromer.  (engelsk)  // Tendenser i cellebiologi. - 2005. - Bd. 15, nr. 2 . - S. 68-75. - doi : 10.1016/j.tcb.2004.12.004 . — PMID 15695093 .
  3. ↑ Pfeffer SR Membrantransport: retromer til undsætning.  (engelsk)  // Aktuel biologi : CB. - 2001. - Bd. 11, nr. 3 . - S. 109-111. — PMID 11231171 .
  4. ↑ Seaman MN , McCaffery JM , Emr SD Et membranbelægningskompleks essentielt for endosom-til-Golgi retrograd transport i gær.  (engelsk)  // The Journal of cell biology. - 1998. - Bd. 142, nr. 3 . - s. 665-681. — PMID 9700157 .
  5. ↑ Alberts et al., 2013 , s. 1161.
  6. ↑ Seaman MN Cargo-selektiv endosomal sortering til hentning til Golgi kræver retromer.  (engelsk)  // The Journal of cell biology. - 2004. - Bd. 165, nr. 1 . - S. 111-122. - doi : 10.1083/jcb.200312034 . — PMID 15078902 .
  7. ↑ Wassmer T. , Attar N. , Bujny MV , Oakley J. , Traer CJ , Cullen PJ En skærm med tab af funktion afslører SNX5 og SNX6 som potentielle komponenter i pattedyrsretromeren.  (engelsk)  // Journal of cell science. - 2007. - Bd. 120, nr. Pt 1 . - S. 45-54. - doi : 10.1242/jcs.03302 . — PMID 17148574 .
  8. ↑ Nothwehr SF , Ha SA , Bruinsma P. Sortering af gærmembranproteiner i en endosom-til-Golgi-vej involverer direkte interaktion mellem deres cytosoliske domæner med Vps35p.  (engelsk)  // The Journal of cell biology. - 2000. - Vol. 151, nr. 2 . - S. 297-310. — PMID 11038177 .
  9. ↑ McGough IJ , Cullen PJ Nylige fremskridt inden for retromerbiologi.  (engelsk)  // Trafik (København, Danmark). - 2011. - Bd. 12, nr. 8 . - P. 963-971. - doi : 10.1111/j.1600-0854.2011.01201.x . — PMID 21463457 .
  10. ↑ Shimada A. , Niwa H. , Tsujita K. , Suetsugu S. , Nitta K. , Hanawa-Suetsugu K. , Akasaka R. , Nishino Y. , Toyama M. , Chen L. , Liu ZJ , Wang BC , Yamamoto M. , Terada T. , Miyazawa A. , Tanaka A. , Sugano S. , Shirouzu M. , Nagayama K. , Takenawa T. , Yokoyama S. Buede EFC/F-BAR-domæne-dimerer er forbundet ende mod ende til en filament til membraninvagination ved endocytose.  (engelsk)  // Cell. - 2007. - Bd. 129, nr. 4 . - s. 761-772. - doi : 10.1016/j.cell.2007.03.040 . — PMID 17512409 .
  11. ↑ Bhatia VK , Madsen KL , Bolinger PY , Kunding A. , Hedegård P. , Gether U. , Stamou D. Amphipathic motifs in BAR domains are essential for membrane curvature sensing.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2009. - Bd. 28, nr. 21 . - S. 3303-3314. - doi : 10.1038/emboj.2009.261 . — PMID 19816406 .
  12. ↑ Walseng E. , Bakke O. , Roche PA Major histokompatibilitetskompleks klasse II-peptidkomplekser internaliseres ved hjælp af en clathrin- og dynamin-uafhængig endocytosevej.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Bd. 283, nr. 21 . - P. 14717-14727. - doi : 10.1074/jbc.M801070200 . — PMID 18378669 .
  13. ↑ Arighi CN , Hartnell LM , Aguilar RC , Haft CR , Bonifacino JS Rolle af pattedyrretromeren i sortering af den kation-uafhængige mannose 6-phosphatreceptor.  (engelsk)  // The Journal of cell biology. - 2004. - Bd. 165, nr. 1 . - S. 123-133. - doi : 10.1083/jcb.200312055 . — PMID 15078903 .
  14. ↑ Eaton S. Retromer henter uden problemer.  (engelsk)  // Udviklingscelle. - 2008. - Bd. 14, nr. 1 . - S. 4-6. - doi : 10.1016/j.devcel.2007.12.014 . — PMID 18194646 .
  15. ↑ Belenkaya TY , Wu Y. , Tang X. , Zhou B. , Cheng L. , Sharma YV , Yan D. , Selva EM , Lin X. Retromerkomplekset påvirker Wnt-sekretion ved at genbruge wnt-frit fra endosomer til trans-Golgi-netværket .  (engelsk)  // Udviklingscelle. - 2008. - Bd. 14, nr. 1 . - S. 120-131. - doi : 10.1016/j.devcel.2007.12.003 . — PMID 18160348 .
  16. ↑ Canuel M. , Korkidakis A. , Konnyu K. , Morales CR Sortilin formidler den lysosomale målretning af cathepsin D og H.  //  Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation. - 2008. - Bd. 373, nr. 2 . - S. 292-297. - doi : 10.1016/j.bbrc.2008.06.021 . — PMID 18559255 .
  17. ↑ Chen D. , Xiao H. , Zhang K. , Wang B. , Gao Z. , Jian Y. , Qi X. , Sun J. , Miao L. , Yang C. Retromer er påkrævet for apoptotisk celleclearance af fagocytisk receptor genbrug.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2010. - Bd. 327, nr. 5970 . - S. 1261-1264. - doi : 10.1126/science.1184840 . — PMID 20133524 .
  18. ↑ Muhammad A. , Flores I. , Zhang H. , Yu R. , Staniszewski A. , Planel E. , Herman M. , Ho L. , Kreber R. , Honig LS , Ganetzky B. , Duff K. , Arancio O. Lille SA Retromermangel observeret ved Alzheimers sygdom forårsager hippocampus dysfunktion, neurodegeneration og Abeta-akkumulering  . (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Bd. 105, nr. 20 . - s. 7327-7332. - doi : 10.1073/pnas.0802545105 . — PMID 18480253 .
  19. ↑ [1] . — PMID 21763483 .

Litteratur