Neurofibrillære sammenfiltringer er proteinaggregationer fundet i hjernen ved Alzheimers sygdom [1] , som først blev beskrevet af Alois Alzheimer i en obduktionsanalyse af hjernevævet hos en af hans patienter. Det er blevet vist, at sammenfiltringer dannes af hyperphosphoryleret tau-protein og er placeret i hjerneneuroner . Det er ikke klart, om disse ophobninger er en af de vigtigste patologiske faktorer eller spiller en mindre fremtrædende rolle i patogenesen. Neurofibrillære sammenfiltringer findes også i andre patologier kaldet taupatier .
Neurofibrillære sammenfiltringer dannes ved hyperphosphorylering af tau , et mikrotubuli-associeret protein . Fosforylering fører til proteinaggregering og omdanner det til en uopløselig form. Den nøjagtige mekanisme for spiraldannelse er ikke kendt.
Ved anvendelse af metoden til immunfarvning blev tre stadier af dannelsen af et neurofibrillært virvar identificeret. I trin 0 farves morfologisk normale pyramidale neuroner diffust med anti -tau- antistoffer . Med andre ord er cellerne sunde, og tilstedeværelsen af tau er minimal. På trin 1 vises tynde lange indeslutninger , farvet med antistoffer mod tau-proteinet (disse er tidlige spoler). Fase 2 er karakteriseret ved klassiske neurofibrillære sammenfiltringer. På trin 3 er neuronen allerede død, og filtrene er placeret uden for cellen. På dette stadium er farvning for tau-protein reduceret, men farvning for ubiquitin er forbedret [2] .
Det antages traditionelt, at tau-protein binder til mikrotubuli og deltager i deres dannelse og stabilisering. Men når det hyperphosphoryleres, kan proteinet ikke udføre sin funktion, mikrotubulierne bliver ustabile og begynder at gå i opløsning. Ubundet tau-protein danner klynger, som kaldes neurofibrillære sammenfiltringer [3] . Dette skyldes overdreven (hyper-) phosphorylering af tau-proteinet, som ofte kan tilskrives forkerte aminosyrerester .
Traumatisk hjerneskade kan være en af faktorerne i dannelsen af neurofibrillære sammenfiltringer [4] . Hyperfosforylering findes ofte i centralnervesystemet efter gentagen traumatisk hjerneskade [5] . Den nøjagtige mekanisme, der forbinder traumatisk hjerneskade med tau-hyperfosforylering, er stadig uklar [4] .
Adskillige undersøgelser har vist, at forskellige metaller såsom kviksølv [6] , arsen [7] , bly [8] , aluminium [9] øger niveauet af hyperphosphoryleret tau-protein.
Det har vist sig, at graden af kognitiv svækkelse ved sygdomme som Alzheimers sygdom signifikant korrelerer med tilstedeværelsen af neurofibrillære sammenfiltringer [10] . Nogle forfattere har dog foreslået, at dannelsen af neurofibrillære sammenfiltringer ikke har nogen kausal (årsags) sammenhæng med udviklingen af sygdomme. Tværtimod kan neurofibrillære sammenfiltringer være en kompenserende reaktion på oxidativ stress og udføre en beskyttende funktion. Denne påstand er baseret på flere fakta. For det første kan nogle neuroner, der indeholder neurofibrillære sammenfiltringer, overleve i årtier [3] . For det andet er neurofibrillære sammenfiltringer blevet fundet hos raske individer, derfor er neurofibrillære sammenfiltringer ikke direkte forbundet med neuronal degeneration.
Statiner har vist sig at reducere antallet af neurofibrillære sammenfiltringer i en musemodel for tauopati [11] . Cyclin-afhængig kinase 5 (CDK5) er en kinase , der menes at være involveret i tauopati. RNA-interferens kan være en af strategierne til behandling af taupatier, da det reducerer ekspressionen af CDK5-genet. Knockdown af CDK5-genet reducerede tau-phosphorylering i cellekultur og i musemodeller. Derudover reducerede et fald i ekspressionen af dette gen antallet af neurofibrillære sammenfiltringer [12] .
Lithiumpræparater reducerer tau-phosphorylering og neurofibrillær virvaretæthed i hippocampus og rygmarven i musemodeller [13] . Gendannelse af arbejdshukommelse og motoriske funktioner hos mus efter et forløb med lithiumpræparater fandt dog ikke sted.
| Histologi | |
|---|---|
| Histologiske metoder | |
| Relaterede artikler | |