Varmechokproteiner

Varmechokproteiner ( HSP, varmechokproteiner )  er en klasse af funktionelt lignende proteiner, hvis ekspression øges med stigende temperatur eller under andre forhold, der stresser cellen. [en]

Stigningen i ekspression af gener, der koder for varmechokproteiner, reguleres ved transkriptionstrinnet . Den ekstreme opregulering af udtryk er en del af den cellulære respons på varmechok og er hovedsageligt forårsaget af varmechokfaktoren ( HSF ) .  [2] Disse proteiner findes i cellerne i næsten alle levende organismer, fra bakterier til mennesker . Varmechokproteiner er navngivet efter deres molekylvægt . For eksempel tilhører de mest undersøgte varmechokproteiner Hsp60, Hsp70 og Hsp90 proteinfamilier med molekylvægte på henholdsvis 60, 70 og 90 kDa. [3] Ubiquitin er et relativt lille protein (8 kDa), der udfører funktionerne som varmechokproteiner. Ubiquitin i cellen markerer proteiner, der er bestemt til nedbrydning. [fire]

Opdagelseshistorie

Hurtig opvarmning til subletale temperaturer har vist sig at gøre organismer ufølsomme over for opvarmning til højere temperaturer. I 1962 viste Ritossa, at varme og den metaboliske inhibitor dinitrophenol producerede lignende ændringer i strukturen af ​​Drosophila polytene kromosompust . Denne opdagelse førte yderligere til isolering af varmechokproteiner .  varmechokproteiner (HSP) eller stressproteiner. En stigning i ekspressionen af ​​gener, der koder for disse proteiner i Drosophila , blev vist i 1974 . Udtrykket steg efter eksponering af fluer for stressfaktorer, såsom varmechok. [5]

Siden midten af ​​1980'erne har mange varmechokproteiner vist sig at fungere som chaperoner og spille en vigtig rolle i proteinfoldning , intracellulær proteintransport og renaturering af konformationsændrede proteiner efter varmechok.

Funktioner

Aktiveringsmekanisme

Den nøjagtige mekanisme, hvorved varmechok aktiverer ekspressionen af ​​varmechokproteingener, er ikke blevet belyst. Nogle undersøgelser tyder dog på, at aktiveringen af ​​varmechokproteiner sker ved fejlfoldede eller beskadigede proteiner.

Øget syntese under stress

Høje niveauer af varmechokproteiner i cellen observeres efter eksponering for forskellige stressfaktorer - med infektioner , inflammatoriske processer , eksterne effekter af toksiner ( ethanol , arsen , tungmetaller ), ultraviolet stråling, sult , hypoxi , mangel på nitrogen (i planter ). ) eller mangel på vand. Varmechokproteiner kaldes stressproteiner, da en stigning i ekspressionen af ​​de tilsvarende gener ofte observeres som reaktion på stress. [6]

Chaperones

Varmechokproteiner fungerer som intracellulære chaperoner for andre proteiner. Varmechokproteiner spiller en vigtig rolle i protein-protein-interaktioner, for eksempel ved foldning og samling af komplekse proteiner, og forhindrer uønsket proteinaggregering. Varmechokproteiner stabiliserer delvist foldede proteiner og letter deres transport over membraner i cellen. [7] [8]

Nogle varmechokproteiner udtrykkes i små eller moderate mængder i alle celletyper af alle levende organismer, da de spiller en nøglerolle i eksistensen af ​​proteiner.

Intracellulære funktioner

Varmechokproteiner er til stede i celler og under ikke-stress-forhold ser det ud til at overvåge proteinerne i cellen. Varmechokproteiner udnytter de gamle proteiner i proteasomet og hjælper nysyntetiserede proteiner med at folde korrekt.

Kardiovaskulært system

Tilsyneladende spiller varmechokproteiner en vigtig rolle i det kardiovaskulære system. Varmechokproteiner hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 og alpha-B-crystallin har vist sig at spille en rolle i kardiovaskulær aktivitet. [9]

Hsp90 binder endothelial nitrogenoxidsyntetase og guanylatcyclase , som igen er involveret i vaskulær afslapning . [ti]

I nitrogenoxid-signalsystemet phosphorylerer proteinkinase G yderligere et lille varmechokprotein, hsp20 , som er involveret i afslapning af glatte muskler. [11] Hsp20 ser ud til at spille en vigtig rolle i udviklingen af ​​glat muskulatur og forhindrer blodpladeaggregation , forhindrer apoptose efter iskæmisk slagtilfælde og er også vigtig i skeletmuskulaturens funktion og muskelrespons på insulin . [12]

Hsp27 er det vigtigste fosfoprotein i muskelkontraktion. [13]

Immunitet

Ekstracellulære og plasmamembranbundne , varmechokproteiner, og især Hsp70 , er involveret i antigenbinding og præsentation . [fjorten]

Klinisk betydning

Varmechokfaktor 1 ( HSF1 ) er en transkriptionsfaktor  , der regulerer ekspressionen af ​​Hsp70-genet. [15] HSF1 har vist sig at være en multifaktoriel faktor i carcinogenese . Mus knockout for HSF1-genet havde reduceret forekomst af kræfttumorer efter påføring af 7,12 - dimethylbenzantracen - mutagenet . [16]

Ansøgning

Fordi nogle varmechokproteiner spiller en rolle i antigenpræsentationen [14] , bruges de som vaccineadjuvanser . [17] Desuden mener nogle forskere, at varmechokproteiner kan være involveret i bindingen af ​​proteinfragmenter af ødelagte tumorceller, hvilket udfører antigenpræsentation til immunsystemet. [18] Nogle varmechokproteiner kan øge effektiviteten af ​​kræftvacciner. [14] [19]

Lægemidler mod kræft

Intracellulære varmechokproteiner udtrykkes i cancerceller og er essentielle for disse cellers overlevelse. Rollen af ​​små molekyler, der hæmmer varmechokproteiner som anticancermidler, er vist. [20] En effektiv Hsp90-hæmmer, 17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin , er ved at blive testet i kliniske forsøg for visse typer kræft. [21]

Anvendelse i landbruget

Rollen af ​​varmechokproteiner i stresstolerance i plantehybrider er blevet undersøgt , hvilket yderligere kan føre til udviklingen af ​​tørkeresistente sorter, der vokser på dårlig jord . [22]

Klassifikation

Varmechokproteiner, der har chaperonefunktioner, er klassificeret i fem klasser: HSP33 , HSP60 , HSP70 , HSP90 , HSP100 og små varmechokproteiner ( sHSP'er ). [5]

Mange af proteinerne vist i tabellen har varianter som følge af alternativ splejsning, såsom Hsp90α og Hsp90β.

Noter

1. ↑ De Maio A. Varmechokproteiner: fakta, tanker og drømme  (neopr.)  // Shock (Augusta, Ga.). - 1999. - Januar ( bind 11 , nr. 1 ). - S. 1-12 . — PMID 9921710 .
2. ↑ Wu C. Heat shock transcription factors: struktur og regulering  //  Årlig gennemgang af celle- og udviklingsbiologi: tidsskrift. - 1995. - Bd. 11 . - S. 441-469 . - doi : 10.1146/annurev.cb.11.110195.002301 . — PMID 8689565 .
3. ↑ Li Z., Srivastava P. Heat-shock proteins  (neopr.)  // Current protocols in immunology / redigeret af John E. Coligan ... [et al.]. - 2004. - Februar ( bind Bilag 1 ). — C. Tillæg 1T . - doi : 10.1002/0471142735.ima01ts58 . — PMID 18432918 .
4. ↑ Raboy B., Sharon G., Parag HA, Shochat Y., Kulka RG Effekt af stress på proteinnedbrydning: ubiquitinsystemets rolle  //  Acta biologica Hungarica: tidsskrift. - 1991. - Bd. 42 , nr. 1-3 . - S. 3-20 . — PMID 1668897 .
5. ↑ 1 2 Schlesinger, MJ Heat shock proteins  (Eng.)  // The Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1990. - 25. juli ( bind 265 , nr. 21 ). - S. 12111-12114 . — PMID 2197269 .
6. ↑ Santoro MG [h Varmechokfaktorer og styring af stressreaktionen]  //  Biokemisk farmakologi: tidsskrift. - 2000. - Januar ( bind 59 , nr. 1 ). - S. 55-63 . - doi : 10.1016/S0006-2952(99)00299-3 . — PMID 10605935 .
7. ↑ Walter S., Buchner J. Molecular chaperones--cellular machines for proteinfolding  (neopr.)  // Angewandte Chemie (International ed. In English). - 2002. - April ( bind 41 , nr. 7 ). - S. 1098-1113 . - doi : 10.1002/1521-3773(20020402)41:7<1098::AID-ANIE1098>3.0.CO;2-9 . — PMID 12491239 .
8. ↑ Borges JC, Ramos CH Proteinfoldning assisteret af chaperoner  (neopr.)  // Protein- og peptidbogstaver. - 2005. - April ( bind 12 , nr. 3 ). - S. 257-261 . - doi : 10.2174/0929866053587165 . — PMID 15777275 .
9. ↑ Benjamin IJ, McMillan DR Stress (varmechok) proteiner: molekylære chaperoner i kardiovaskulær biologi og  sygdom //  Cirkulationsforskning : journal. - 1998. - Juli ( bind 83 , nr. 2 ). - S. 117-132 . — PMID 9686751 . Arkiveret fra originalen den 23. februar 2013.
10. ↑ Antonova G., Lichtenbeld H., Xia T., Chatterjee A., Dimitropoulou C., Catravas JD Funktionel betydning af hsp90-komplekser med NOS og sGC i endotelceller  (engelsk)  // Klinisk hæmorheologi og mikrocirkulation: tidsskrift. - 2007. - Bd. 37 , nr. 1-2 . - S. 19-35 . — PMID 17641392 . Arkiveret fra originalen den 28. januar 2013.
11. ↑ McLemore EC, Tessier DJ, Thresher J., Komalavilas P., Brophy CM Rolle af de små varmechokproteiner i regulering af vaskulær glat muskeltonus  //  Journal of the American College of Surgeons: journal. - 2005. - Juli ( bd. 201 , nr. 1 ). - S. 30-6 . - doi : 10.1016/j.jamcollsurg.2005.03.017 . — PMID 15978441 .
12. ↑ Fan GC, Ren X., Qian J., Yuan Q., Nicolaou P., Wang Y., Jones WK, Chu G., Kranias EG Ny kardiobeskyttende rolle af et lille varmechokprotein, Hsp20, mod iskæmi/reperfusion skade   // Cirkulation _ : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2005. - April ( bd. 111 , nr. 14 ). - S. 1792-1799 . - doi : 10.1161/01.CIR.0000160851.41872.C6 . — PMID 15809372 .
13. ↑ Salinthone S., Tyagi M., Gerthoffer WT Små varmechokproteiner i glat muskulatur  // Farmakologi og terapi  : tidsskrift  . - 2008. - Juli ( bd. 119 , nr. 1 ). - S. 44-54 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2008.04.005 . — PMID 18579210 .
14. ↑ 1 2 3 Nishikawa M., Takemoto S., Takakura Y. Varmechokproteinderivater til levering af antigener til antigenpræsenterende celler  //  Int J Pharm : journal. - 2008. - April ( bd. 354 , nr. 1-2 ). - S. 23-7 . - doi : 10.1016/j.ijpharm.2007.09.030 . — PMID 17980980 .
15. ↑ Xu D., Zalmas LP, La Thangue NB En transskriptionskofaktor, der kræves til varmechokresponsen  // EMBO Rep  . : journal. - 2008. - Juli ( bind 9 , nr. 7 ). - s. 662-669 . - doi : 10.1038/embor.2008.70 . — PMID 18451878 .
16. ↑ Dai C., Whitesell L., Rogers AB, Lindquist S. Varmechokfaktor 1 er en kraftfuld mangefacetteret modifikator af carcinogenese  // Cell  :  journal. - Cell Press , 2007. - September ( vol. 130 , nr. 6 ). - S. 1005-1018 . - doi : 10.1016/j.cell.2007.07.020 . — PMID 17889646 .
17. ↑ Bendz H., Ruhland SC, Pandya MJ, Hainzl O., Riegelsberger S., Braüchle C., Mayer MP, Buchner J., Issels RD, Noessner E. Human heat shock protein 70 forstærker tumorantigenpræsentation gennem kompleksdannelse og intracellulær antigenlevering uden medfødt immunsignalering  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2007. - Oktober ( bind 282 , nr. 43 ). - P. 31688-31702 . - doi : 10.1074/jbc.M704129200 . — PMID 17684010 .
18. ↑ Wall Street Journal-artikel om virksomhed og FDA . Hentet 5. juli 2009. Arkiveret fra originalen 3. september 2009. (ubestemt)
19. ↑ Binder RJ Heat-shock proteinbaserede vacciner til cancer og infektionssygdomme  // Expert  Rev Vaccines : journal. - 2008. - April ( bind 7 , nr. 3 ). - s. 383-393 . - doi : 10.1586/14760584.7.3.383 . — PMID 18393608 .
20. ↑ Didelot C., Lanneau D., Brunet M., et al. Anti-cancer terapeutiske tilgange baseret på intracellulære og ekstracellulære varmechokproteiner  (engelsk)  // Curr. Med. Chem. : journal. - 2007. - Bd. 14 , nr. 27 . - P. 2839-2847 . - doi : 10.2174/092986707782360079 . — PMID 18045130 .
21. ↑ Solit DB, Rosen N. Hsp90: a novel target for cancer therapy  //  Curr Top Med Chem : journal. - 2006. - Bd. 6 , nr. 11 . - S. 1205-1214 . - doi : 10.2174/156802606777812068 . — PMID 16842157 .
22. ↑ Vinocur B., Altman A. Nylige fremskridt inden for ingeniørplanters tolerance over for abiotisk stress: præstationer og begrænsninger  //  Aktuel mening i bioteknologi: tidsskrift. - 2005. - April ( bind 16 , nr. 2 ). - S. 123-132 . - doi : 10.1016/j.copbio.2005.02.001 . — PMID 15831376 .

Se også

• Chaperones

Ordbøger og encyklopædier	Stor russer Britannica (online)
I bibliografiske kataloger	NDL : 00576024