PCSK9

Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9, eller PCSK9 ( engelsk  proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ) er et enzymhydrolase , et produkt af det humane PCSK9 -gen . Det tilhører familien af ​​proprotein-konvertaser, der aktiverer enzymer ved at spalte et peptid fra dem, som hæmmer deres katalytiske aktivitet. PCSK9 spiller en vigtig rolle i kolesterol - homeostase og er et vigtigt potentielt mål for low-density lipoprotein kolesterol-sænkende midler i blodet. [en]

Funktioner

Proprotein convertase tilhører proteinase K- underfamilien af ​​den sekretoriske subtilasefamilie . Proteinet syntetiseres som et opløseligt inaktivt zymogen, der autokatalytisk (spontant) aktiveres under intramolekylær bearbejdning i det endoplasmatiske retikulum og fungerer som en proprotein-convertase.

PCSK9 spiller en vigtig regulerende rolle i kolesterolhomeostase. Binding af PCSK9 til LDL -receptorens EGF-A- domæne fører til nedbrydning af receptoren. Nedsatte niveauer af LDL-receptoren forårsager igen nedsat LDL-metabolisme , hvilket kan føre til hyperkolesterolæmi .

Derudover spiller PCSK9 en rolle i differentieringen af ​​kortikale neuroner.

Klinisk betydning

Nogle mutationer i PCSK9-genet kan føre til både et fald og en stigning i blodkolesterol. Mutationer, der forstyrrer bindingen af ​​PCSK9 til LDLR, fører til en stigning i effektiviteten af ​​receptoren og som følge heraf et fald i koncentrationen af ​​kolesterol i blodet. Sådanne bærere viser reduceret low-density lipoprotein-kolesterol og en reduceret risiko for myokardieinfarkt .

Noter

1. ↑ Seidah, N.G.; Benjannet, S.; Wickham, L.; Marcinkiewicz, J.; Jasmin, S.B.; Stifani, S.; Basak, A.; Prat, A.; Chretien, M. Den sekretoriske proprotein convertase neural apoptose-reguleret convertase 1 (NARC-1): leverregenerering og neuronal differentiering. (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2003. - Februar ( bind 100 , nr. 3 ). - s. 928-933 . - doi : 10.1073/pnas.0335507100 . — PMID 12552133 .

Bibliografi

• Abifadel M., Rabès JP, Boileau C., Varret M. [Efter LDL-receptoren og apolipoprotein B afslører autosomal dominant hyperkolesterolæmi sin tredje hovedperson: PCSK9]  (fransk)  // Ann. Endokrinol. (Paris). - 2007. - Juni ( bind 68 , nr. 2-3 ). - S. 138-146 . - doi : 10.1016/j.ando.2007.02.002 . — PMID 17391637 .
• Allard D., Amsellem S., Abifadel M., Trillard M., Devillers M., Luc G., Krempf M., Reznik Y., Girardet JP, Fredenrich A., Junien C., Varret M., Boileau C. , Benlian P., Rabès JP Nye mutationer af PCSK9-genet forårsager variabel fænotype af autosomal dominant hyperkolesterolæmi   // Hum . Mutat. : journal. - 2005. - November ( bind 26 , nr. 5 ). - S. 497 . - doi : 10.1002/humu.9383 . — PMID 16211558 .
• Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin MC, Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A. , Attie AD, Rader DJ, Boileau C., Brissette L., Chrétien M., Prat A., Seidah NG NARC-1/PCSK9 og dets naturlige mutanter: zymogen spaltning og virkninger på low density lipoprotein (LDL) receptoren og LDL cholesterol  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - November ( bind 279 , nr. 47 ). - P. 48865-48875 . - doi : 10.1074/jbc.M409699200 . — PMID 15358785 .
• Cohen J., Pertsemlidis A., Kotowski IK, Graham R., Garcia CK, Hobbs HH Lavt LDL-kolesterol hos individer af afrikansk afstamning som følge af hyppige nonsensmutationer i PCSK9   // Nat . Genet.  : journal. - 2005. - Februar ( bind 37 , nr. 2 ). - S. 161-165 . doi : 10.1038 / ng1509 . — PMID 15654334 .
• Lalanne F., Lambert G., Amar MJ, Chétiveaux M., Zaïr Y., Jarnoux AL, Ouguerram K., Friburg J., Seidah NG, Brewer HB, Krempf M., Costet P. Vildtype PCSK9 hæmmer LDL-clearance men påvirker ikke apoB-holdig lipoproteinproduktion i muse- og dyrkede celler  //  J. Lipid Res. : journal. - 2005. - Juni ( bind 46 , nr. 6 ). - S. 1312-1319 . - doi : 10.1194/jlr.M400396-JLR200 . — PMID 15741654 .
• Lambert G. Optrævling af den funktionelle betydning af PCSK9  (neopr.)  // Curr. Opin. Lipidol.. - 2007. - Juni ( vol. 18 , nr. 3 ). - S. 304-309 . - doi : 10.1097/MOL.0b013e3281338531 . — PMID 17495605 .
• Leren TP -mutationer i PCSK9-genet hos norske forsøgspersoner med autosomal dominant hyperkolesterolæmi  //  Genetik : journal. — Genetics Society of America, 2004. - Maj ( vol. 65 , nr. 5 ). - S. 419-422 . - doi : 10.1111/j.0009-9163.2004.0238.x . — PMID 15099351 .
• Maxwell KN, Breslow JL Adenoviral-medieret ekspression af Pcsk9 i mus resulterer i en low-density lipoprotein receptor knockout fænotype  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2004. - Maj ( bind 101 , nr. 18 ). - S. 7100-7105 . - doi : 10.1073/pnas.0402133101 . — PMID 15118091 .
• Maxwell KN, Soccio RE, Duncan EM, Sehayek E., Breslow JL Nye formodede SREBP- og LXR-målgener identificeret ved mikroarray-analyse i leveren fra kolesterolfodrede mus  //  J. Lipid Res. : journal. - 2003. - November ( bind 44 , nr. 11 ). - S. 2109-2119 . - doi : 10.1194/jlr.M300203-JLR200 . — PMID 12897189 .
• Naoumova RP, Tosi I., Patel D., Neuwirth C., Horswell SD, Marais AD, van Heyningen C., Soutar AK Alvorlig hyperkolesterolæmi i fire britiske familier med D374Y-mutationen i PCSK9-genet: langtidsopfølgning og behandlingsrespons  (engelsk)  // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. : journal. - 2005. - December ( bind 25 , nr. 12 ). - S. 2654-2660 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000190668.94752.ab . — PMID 16224054 .
• Naureckiene S., Ma L., Sreekumar K., Purandare U., Lo CF, Huang Y., Chiang LW, Grenier JM, Ozenberger BA, Jacobsen JS, Kennedy JD, DiStefano PS, Wood A., Bingham B. Funktionel karakterisering af Narc 1, en ny proteinase relateret til proteinase K   // Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 2003. - December ( vol. 420 , nr. 1 ). - S. 55-67 . - doi : 10.1016/j.abb.2003.09.011 . — PMID 14622975 .
• Ouguerram K., Chetiveaux M., Zair Y., Costet P., Abifadel M., Varret M., Boileau C., Magot T., Krempf M. Apolipoprotein B100-metabolisme i autosomal-dominant hyperkolesterolæmi relateret til mutationer i  PCSK9.)  // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. : journal. - 2004. - August ( bind 24 , nr. 8 ). - S. 1448-1453 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000133684.77013.88 . — PMID 15166014 .
• Pisciotta L., Priore Oliva C., Cefalù AB, Noto D., Bellocchio A., Fresa R., Cantafora A., Patel D., Averna M., Tarugi P., Calandra S., Bertolini S. Additiv effekt af mutationer i LDLR- og PCSK9-gener på fænotypen af ​​familiær hyperkolesterolæmi  (engelsk)  // Atherosclerosis : journal. - 2006. - Juni ( bd. 186 , nr. 2 ). - S. 433-440 . - doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2005.08.015 . — PMID 16183066 .
• Shibata N., Ohnuma T., Higashi S., Higashi M., Usui C., Ohkubo T., Watanabe T., Kawashima R., Kitajima A., Ueki A., Nagao M., Arai H. Ingen genetisk association mellem PCSK9 polymorfismer og Alzheimers sygdom og plasmakolesterolniveau hos japanske  patienter //  Genetik : journal. — Genetics Society of America, 2005. - December ( bd. 15 , nr. 4 ). — S. 239 . - doi : 10.1097/00041444-200512000-00004 . — PMID 16314752 .
• Sun XM, Eden ER, Tosi I., Neuwirth CK, Wile D., Naoumova RP, Soutar AK  Beviser for virkningen af ​​mutant PCSK9 på apolipoprotein B-sekretion som årsag til usædvanlig alvorlig dominant hyperkolesterolæmi  // Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 2005. - Maj ( vol. 14 , nr. 9 ). - S. 1161-1169 . doi : 10.1093 / hmg/ddi128 . — PMID 15772090 .
• Timms KM, Wagner S., Samuels ME, Forbey K., Goldfine H., Jammulapati S., Skolnick MH, Hopkins PN, Hunt SC, Shattuck DM En mutation i PCSK9, der forårsager autosomal-dominant hyperkolesterolæmi i en  stamtavle i Utah  // Hum. Genet.  : journal. - 2004. - Marts ( bind 114 , nr. 4 ). - s. 349-353 . - doi : 10.1007/s00439-003-1071-9 . — PMID 14727179 .
• Varret M., Rabès JP, Saint-Jore B., Cenarro A., Marinoni JC, Civera F., Devillers M., Krempf M., Coulon M., Thiart R., Kotze MJ, Schmidt H., Buzzi JC, Kostner GM, Bertolini S., Pocovi M., Rosa A., Farnier M., Martinez M., Junien C., Boileau C. Et tredje større locus for autosomal dominant hyperkolesterolæmi kortlægges til 1p34.1-p32  (engelsk)  / / Er. J. Hum. Genet. : journal. - 1999. - Maj ( bind 64 , nr. 5 ). - S. 1378-1387 . - doi : 10.1086/302370 . — PMID 10205269 .