Teorien om frie radikaler om aldring siger, at aldring opstår på grund af ophobning af skader i celler forårsaget af frie radikaler over tid [1] .
Teorien blev først foreslået af Denham Harman i 1950'erne [2] , og i 1970'erne foreslog Harman, at mitokondrier spiller en nøglerolle i dannelsen af celleskadelige frie radikaler [3] .
Frie radikaler er alle molekyler eller atomer , der indeholder en eller flere uparrede elektroner i deres ydre elektroniske niveau . På grund af deres natur er frie radikaler meget reaktive og kan dannes i en celle som et resultat af biologiske processer og føre til skade på biologiske molekyler ( proteiner , lipider , nukleinsyrer og andre). Akkumuleringen af en stor mængde af sådanne skader i celler fører til forstyrrelse af deres normale funktion såvel som en stigning i sandsynligheden for død og forekomsten af forskellige sygdomme i tilfælde af flercellede organismer.
Oprindeligt var teorien om ældning af frie radikaler kun forbundet med frie radikaler, såsom superoxid , men senere blev teorien udvidet til at omfatte reaktive oxygenarter såsom hydrogenperoxid og peroxynitrit [4] . Nuværende teori forbinder aldring med oxidativ stress generelt.
Det er usandsynligt, at aldring udelukkende skyldes skader fra frie radikaler: miljøfaktorer og genetisk baggrund spiller også en væsentlig rolle. I en af Harmans artikler [5] står der dog, at den forventede levetid ved fødslen i gennemsnit kan øges med 5 år, hvis man tager en kaloriefattig diæt og frie radikaler hæmmere.
Nogle forfattere udtrykker tvivl om, at forholdet mellem niveauet af produktion af aktive radikaler og forventet levetid og aldring er så simpelt [6] .
Der er dog meget stærke beviser for, at skader fra frie radikaler er forbundet med aldersrelaterede patologier såsom cancer [7] eller neurodegenerative sygdomme [8] .
Teorien om frie radikaler om aldring blev foreslået af Denham Harman i 1950'erne, da der blandt videnskabsmænd var en opfattelse af, at frie radikaler var for ustabile til at eksistere i biologiske systemer [2] . Sandsynligvis var teoriens oprindelse:
Ved at vide, at stråling forårsager akkumulering af mutationer, kræft og aldring, foreslog Harman, at frie radikaler produceret som følge af cellulær respiration kan føre til akkumulering af mutationer i DNA, hvilket kan føre til tab af kroppens funktionalitet og efterfølgende død [9 ] .
Senere blev teorien om frie radikaler udvidet til også at omfatte aldersrelaterede patologier. Frie radikaler har vist sig at være forbundet med sygdomme som kræft, gigt , åreforkalkning , diabetes og Alzheimers sygdom . Rollen af frie radikaler i implementeringen af sådanne cellulære processer som apoptose og nekrose er også blevet vist [9] .
I 1972 ændrede Harman sin oprindelige teori til den mitokondrielle teori om aldring. I sin nuværende form hævder teorien, at reaktive oxygenarter produceret af mitokondrier beskadiger biologiske makromolekyler såsom lipider, proteiner og mitokondrielt DNA. Disse skader forårsager mutationer, der fører til en stigning i produktionen af reaktive oxygenarter og deres akkumulering i cellen [9] .
Frie radikaler er atomer eller molekyler, der indeholder uparrede elektroner. I stabile partikler danner elektroner normalt et par i en bestemt orbital af et atom eller molekyle. Frie radikaler, der indeholder en uparret elektron, har en tendens til at indgå i kemiske reaktioner, der resulterer i tab af en uparret elektron eller erhvervelse af en elektron for at fuldende parret, således at alle elektronerne til sidst parres. Det skal bemærkes, at tilstedeværelsen af en uparret elektron ikke påvirker ladningen af molekylet på nogen måde: Frie radikaler kan være positivt ladede, negativt ladede eller neutrale. Skader opstår, når et frit radikal reagerer med andre molekyler i cellen. Ofte tager et frit radikal blot en elektron fra et nabomolekyle og forvandler det igen til et frit radikal. Det nye frie radikal gør det samme med det nye molekyle og så videre i en kædereaktion .
Et molekyle omdannet til et frit radikal ændrer dets ladning, hvilket ofte fører til dets manglende evne til at udføre sin biologiske funktion [10] .
Kædereaktioner af frie radikaler kan føre til dannelse af tværbindinger mellem molekyler. I det tilfælde, hvor den frie radikal-reaktion involverer par af nitrogenholdige baser i DNA-molekyler, kan de to DNA-strenge forbindes ved tværbindinger [11] .
Tværbinding kan føre til forskellige aldringsrelaterede effekter [12] . Tværbindinger i DNA kan således forårsage onkologiske sygdomme , og krydsbindinger mellem proteiner og lipider kan forårsage rynker [13] .
Fri radikalteori forklarer nogle kroniske aldersrelaterede sygdomme. Således fører oxidationen af lavdensitetslipoproteiner til dannelsen af plaques i karrene, som kan forårsage forskellige patologier i hjertet [14] .
Antioxidanter hjælper med at reducere og forhindre skader fra frie radikaler gennem deres evne til at donere elektroner uden at generere et frit radikal. Det menes, at et højt indhold af antioxidanter kan reducere virkningen af kroniske sygdomme forbundet med aldring, og endda vende selve aldring. At spise store mængder antioxidanter i kosten fører dog ikke altid til resultater på grund af dårlig optagelse af nogle antioxidanter i tarmen [15] .
Den mitokondrielle teori om aldring blev først foreslået i 1978 (mitokondriel teori om udvikling, aldring og malign vækst) [16] [17] . Denne teori er ikke relateret til frie radikaler.
I 1980 foreslog Miquel et al. en fri radikal mitokondriel teori om aldring [18] , som er baseret på Harmans opfattelse, at mitokondrier er hovedkilden til frie radikaler i cellen. Fri radikal mitokondrie teori om aldring, som er en modifikation af fri radikal teori om aldring, siger, at aldring hos mennesker og dyr skyldes akkumulering af skader i mitokondrier og mitokondrie DNA [19] .
Der er også tidligere værker om mitokondriers mulige forbindelse med cellulær aldringsprocesser [20] , men i 1972 foreslog Harman, at frie radikaler produceret specifikt af mitokondrier kunne være årsagen til aldring og supplerede dermed hans oprindelige teori [3] .
Mitokondrier er de vigtigste producenter af frie radikaler i eukaryote celler. Frie radikaler, såsom: superoxidradikal eller hydroxidradikal, dannes normalt i mitokondrier under arbejdet i åndedrætskæden , hvilket sikrer syntesen af ATP , cellens hovedenergi-"valuta" [21] .
Mitokondrier er også mere modtagelige for skader fra frie radikaler: mitokondrielt DNA er i modsætning til nuklear DNA ikke beskyttet af histoner eller andre DNA-bindende proteiner [22] . Og da mitokondrier er vigtige cellulære organeller, kan forstyrrelse af deres arbejde føre til så dramatiske konsekvenser som for eksempel apoptose - programmeret celledød.
Et eksempel på en undersøgelse, der bekræfter mitokondrie-teorien om aldring, er arbejdet [23] , som viste en stigning i forventet levetid hos mus med hyperproduktion af mitokondriel katalase , et enzym, der nedbryder hydrogenperoxid til vand og ilt. Hydrogenperoxid, der ikke er neutraliseret, er i stand til at nedbrydes med dannelsen af et hydroxylradikal, hvis ophobning ifølge teorien om frie radikaler kan føre til aldring.
Den mitokondrielle teori om aldring har vundet bred accept i det videnskabelige samfund. Det er dog blevet kritiseret på grund af en række modstridende observationer [24] [25] . For pattedyr blev en forøgelse af levetiden således ikke bekræftet hverken ved introduktion af antioxidanter eller med overekspression af gener til syntese af antioxidanter, mens der for Drosophila blev opnået modstridende resultater. I nogle langlivede arter observeres heller ikke et reduceret niveau af produktion af reaktive oxygenarter.
Der er andre modifikationer af teorien om frie radikaler om aldring. Der er især blevet foreslået en teori, der kombinerer teorien om frie radikaler om aldring og insulinsignaleringens effekt på aldring. Det kaldes den epigenetiske oxidative redox shift (EORS) teori om aldring [ 26 ] . En anden modifikation er den metaboliske stabilitetsteori om aldring . Det postulerer, at celler har evnen til at regulere den interne koncentration af reaktive oxygenarter, som er den vigtigste determinant for levetiden. Denne teori fordømmer den klassiske teori om frie radikaler, fordi sidstnævnte ikke tager hensyn til betydningen af reaktive oxygenarter som specifikke signalmolekyler, der er nødvendige for cellens normale funktion [27] .