| Leflunomid | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 5-methyl- N- [4-(trifluormethyl)phenyl]-isoxazol-4-carboxamid |
| Brutto formel | C12H9F3N2O2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 270,207 g/mol |
| CAS | 75706-12-6 |
| PubChem | 3899 |
| medicin bank | APRD00205 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | L04AA13 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 80 % |
| Plasma proteinbinding | >99,3 % |
| Metabolisme | Lever, mave-tarmslimhinde |
| Halvt liv | 2 uger |
| Udskillelse | Biliær, nyre |
| Doseringsformer | |
| Stof-pulver; filmovertrukne tabletter | |
| Administrationsmetoder | |
| inde | |
| Andre navne | |
| Arabloc, Elafra, Lunava, Repso, Arava, Leflide, Leflunomide, Ralef, Elafra. | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Leflunomid (oprindeligt handelsnavn Arava ) er et sygdomsmodificerende (baseline) antirheumatisk lægemiddel, der bruges til at behandle leddegigt og psoriasisgigt . Det har antiproliferative, immunmodulerende ( immunsuppressive ) og antiinflammatoriske virkninger. Inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .
Den aktive metabolit af leflunomid , teriflunomid (også kendt som A771726 ), hæmmer enzymet dihydroorotatdehydrogenase og har en antiproliferativ virkning. Teriflunomid in vitro hæmmer mitogen-induceret proliferation og DNA-syntese af T-lymfocytter. Den antiproliferative aktivitet af teriflunomid manifesteres tilsyneladende på niveauet af pyrimidinbiosyntese, da tilsætning af uridin til cellekulturen eliminerer den hæmmende virkning af teriflunomid. Ved hjælp af radioisotopligander blev det vist, at teriflunomid binder selektivt til enzymet dihydroorotatdehydrogenase, hvilket forklarer dets evne til at hæmme dette enzyms arbejde og proliferationen af lymfocytter på G 1 -stadiet . Samtidig hæmmer teriflunomid ekspressionen af interleukin-2-receptorer og Ki-67- og PCNA-kerneantigener forbundet med cellecyklussen.
Den terapeutiske virkning af leflunomid er blevet vist i flere eksperimentelle modeller af autoimmune sygdomme, herunder leddegigt.
Efter oral administration absorberes 82-95% af lægemidlet. Spisning påvirker ikke absorptionen af leflunomid. Leflunomid metaboliseres hurtigt til den aktive metabolit teriflunomid (A771726). Cmax for teriflunomid bestemmes inden for 1-24 timer efter en enkelt dosis. I plasma bindes teriflunomid hurtigt til albumin. Den ubundne fraktion af teriflunomid er 0,62 %. Bindingen af teriflunomid er mere variabel og let reduceret hos patienter med reumatoid arthritis eller kronisk nyresvigt.
På grund af den lange halveringstid (T1 /2 ) af teriflunomid anvendes en startdosis på 100 mg i 3 dage ved behandlingsstart. Dette giver dig mulighed for hurtigt at nå ligevægtstilstanden for plasmakoncentrationen af teriflunomid. De farmakokinetiske parametre for teriflunomid er lineære, når de anvendes i doser fra 5 mg til 25 mg. I disse undersøgelser er den kliniske effekt tæt forbundet med plasmakoncentrationen af teriflunomid og den daglige dosis leflunomid. Ved en dosis på 20 mg/dag er den gennemsnitlige plasmakoncentration af teriflunomid ved steady state 35 µg/ml.
Leflunomid metaboliseres hurtigt i tarmvæggen og leveren til én hovedmetabolit, teriflunomid, og flere mindre metabolitter, herunder 4-trifluormethylalanin. Biotransformationen af leflunomid til teriflunomid og den efterfølgende metabolisme af teriflunomid i sig selv styres af flere enzymer og forekommer i mikrosomale og andre cellulære fraktioner.
I plasma, urin og afføring bestemmes spormængder af leflunomid. Udskillelse af teriflunomid er langsom og er karakteriseret ved en clearance på 31 ml/time. T 1/2 - cirka 2 uger.
Hos patienter i hæmodialyse er udskillelsen af lægemidlet hurtigere, og T 1/2 er kortere. Der er ingen data om lægemidlets farmakokinetik hos patienter med leverinsufficiens. Farmakokinetik hos patienter under 18 år er ikke blevet undersøgt. Hos ældre patienter (65 år og ældre) svarer de farmakokinetiske data omtrent til den gennemsnitlige aldersgruppe.
Som et grundlæggende lægemiddel til behandling af aktiv leddegigt for at reducere symptomerne på sygdommen og forsinke udviklingen af strukturelle skader på leddene [1] [2] .
Behandlingen begynder med en startdosis på 100 mg dagligt i 3 dage. Som vedligeholdelsesdosis ordineres doser på 10 mg til 20 mg 1 gang/dag. Den terapeutiske effekt viser sig efter 4-6 uger fra start af administration og øges inden for 4-6 måneder. Tabletterne skal synkes hele med en tilstrækkelig mængde væske. Dosisjustering er ikke nødvendig for patienter over 65 år.
Klassificering af den estimerede hyppighed af bivirkninger: typisk - 1-10%, atypisk - 0,1-1%, sjælden - 0,01-0,1%, meget sjælden - 0,01% eller mindre.
Fra siden af det kardiovaskulære system: typisk - forhøjet blodtryk. På fordøjelsessystemets side: typisk - diarré, kvalme, opkastning, anoreksi, læsioner i mundslimhinden (aphthous stomatitis, ulceration af læberne), smerter i bughulen, øgede niveauer af leverenzymer (især ALT, sjældnere - GGT, alkalisk fosfatase, bilirubin); sjælden - hepatitis, gulsot, kolestase; meget sjælden - leversvigt, akut levernekrose. Fra muskuloskeletale systemet: typisk - seneskedehindebetændelse; atypisk - ruptur af ledbånd. Dermatologiske reaktioner: typiske - hårtab, eksem, tør hud; atypisk - Stevens-Johnsons syndrom, Lyells syndrom, erythema multiforme.
På den del af det hæmatopoietiske system: typisk - leukopeni (leukocytter mere end 2000/mkl); atypisk - anæmi, trombocytopeni (blodplader mindre end 100.000 / μl); sjælden - eosinofili, leukopeni (leukocytter mindre end 2000/µl), pancytopeni; meget sjælden - agranulocytose. Risikoen for at udvikle hæmatologiske lidelser stiger med nylig, samtidig og efterfølgende brug af myelotoksiske lægemidler.
Allergiske reaktioner: typiske - udslæt (inklusive maculopapulært), kløe; atypisk - nældefeber; meget sjældne - anafylaktiske reaktioner.
Fra metaboliske processer: mild hyperlipidæmi, hypophosphatæmi, nedsatte urinsyreniveauer. Laboratoriedata (ikke klinisk bekræftet) indikerer en let stigning i lactatdehydrogenase, kreatinfosphokinase. Andet: meget sjælden - udvikling af alvorlige infektioner og sepsis; udvikling af rhinitis, bronkitis og lungebetændelse er mulig. Ved brug af immunsuppressive lægemidler øges risikoen for at udvikle maligne og nogle lymfoproliferative processer. Muligheden for et reversibelt fald i koncentrationen af sæd, det samlede antal sædceller og deres motilitet kan ikke udelukkes.
Lægemidlet er kontraindiceret til kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger tilstrækkelig prævention. Mænd, der behandles med leflunomid, bør advares om lægemidlets mulige føtotoksiske virkning og om behovet for at bruge passende præventionsmidler.
Lægemidlet bør ikke ordineres under graviditet og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger pålidelige præventionsmidler . Det er nødvendigt at sikre sig, at der ikke er nogen graviditet, før behandlingen påbegyndes. Patienter skal informeres om, at hvis der er mistanke om graviditet, skal de straks konsultere en læge og tage en graviditetstest. Hvis testen er positiv, bør lægen informere patienten om den mulige risiko for fosteret. Kvinder, der tager leflunomid og ønsker at blive gravide (eller allerede er gravide), anbefales at udføre proceduren med at "vaske" lægemidlet, hvilket hurtigt vil reducere niveauet af den aktive metabolit i blodplasmaet (efter at have stoppet behandlingen med leflunomid, cholestyramin er ordineret i en dosis på 8 g 3 gange/dag i 11 dage eller 50 g pulveriseret aktivt kul 4 gange/dag i 11 dage). Dernæst skal du bestemme koncentrationen af teriflunomid 2 gange med et interval på 14 dage. Fra det øjeblik, hvor koncentrationen af lægemidlet først registreres under 20 mcg / l, indtil tidspunktet for befrugtning, skal der gå 1,5 måneder. Det skal huskes, at uden proceduren til "udvaskning" af lægemidlet, forekommer et fald i koncentrationen af metabolitten under 20 μg / l efter 2 år. Colestyramin og aktivt kul kan forstyrre absorptionen af østrogen og progesteron på en sådan måde, at pålidelige orale præventionsmidler ikke garanterer den nødvendige prævention i tilbageholdelsesperioden. Det anbefales at bruge alternative præventionsmetoder. Dyreforsøg har vist, at leflunomid eller dets metabolitter udskilles i modermælk. Derfor, hvis det er nødvendigt at ordinere under amning, bør spørgsmålet om at stoppe amning være løst.
Det skal huskes, at leflunomid kun kan ordineres efter en grundig lægeundersøgelse. Inden behandling med leflunomid påbegyndes, er det nødvendigt at være opmærksom på den mulige stigning i antallet af bivirkninger hos patienter, som tidligere har fået andre basale lægemidler til behandling af leddegigt, som har en hepato- og hæmatotoksisk effekt.
Den aktive metabolit af leflunomid, teriflunomid, har en lang halveringstid, så bivirkninger kan forekomme selv efter seponering af lægemidlet. Hvis sådanne tilfælde af toksicitet opstår, eller når der skiftes til et andet grundlæggende antirheumatisk lægemiddel efter behandling med leflunomid, skal der udføres en "vaskeprocedure" (efter ophør af behandling med leflunomid ordineres kolestyramin i en dosis på 8 g 3 gange om dagen til 11 dage eller 50 g aktivt kul, knust i pulver, 4 gange om dagen i 11 dage).
Det skal huskes, at med udviklingen af alvorlige dermatologiske bivirkninger, alvorlige infektioner, bør brugen af leflunomid stoppes, og "hvidvaskning"-proceduren bør startes med det samme. Patienter med tuberkulinreaktivitet bør overvåges på grund af risikoen for tuberkuloseaktivering. På grund af den lange eliminationsperiode for teriflunomid anbefales det ikke at vaccinere med levende vacciner under behandling med leflunomid.
I øjeblikket er der ingen information, der bekræfter sammenhængen mellem brugen af leflunomid hos mænd og lægemidlets føtotoksiske virkning. Eksperimentelle undersøgelser i denne retning er ikke blevet udført. For at minimere risikoen bør mænd, der planlægger at få et barn, stoppe med at tage leflunomid og bruge kolestyramin 8 mg 3 gange om dagen i 11 dage eller 50 g pulveriseret aktivt kul 4 gange om dagen i 11 dage.
Der er ingen data om overdosering af leflunomid. Leflunomid 100 mg dagligt i 14 dage blev observeret hos 10 raske frivillige. To af dem blev udelukket efter en uge på grund af øgede plasmatransaminaseniveauer. I tilfælde af overdosering eller toksicitet anbefales brug af kolestyramin eller pulveriseret aktivt kul. Colestyramin, indtaget oralt i 8 mg 3 gange dagligt i 24 timer af 3 raske frivillige, reducerede plasmaniveauer af A771726 med ca. 40 % efter 24 timer og med 49-65 % efter 48 timer.
Det er vist, at administration af aktivt kul oralt eller gennem en mavesonde (50 g hver 6. time i løbet af dagen) reducerede koncentrationen af den aktive metabolit af leflunomid A771726 (teriflunomid) i plasma med 37 % efter 24 timer og med 48 % efter 48 timer Det er muligt at gentage proceduren "vaskning" i henhold til kliniske indikationer.
En stigning i bivirkninger kan forekomme i tilfælde af nylig eller samtidig brug af hepatotoksiske eller hæmatotoksiske lægemidler, eller når disse lægemidler startes efter behandling med leflunomid uden en udvaskningsprocedure. Der blev ikke fundet nogen farmakokinetisk interaktion mellem leflunomid (10-20 mg/dag) og methotrexat (10-25 mg/uge). Der er ikke påvist nogen klinisk signifikant interaktion ved samtidig brug af leflunomid og trefasede orale præventionsmidler, NSAID'er, cimetidin, rifampicin.
In vitro undersøgelser har vist, at hovedmetabolitten af leflunomid, teriflunomid, hæmmer aktiviteten af cytochrom P450 2C9. Med forsigtighed bør leflunomid ordineres sammen med lægemidler, der metaboliseres af dette enzymsystem (phenytoin, warfarin, tolbutamid).