NF-KB-signalvejen er en intracellulær signalvej, hvis centrale komponent er transkriptionsfaktoren NF-KB ( nuklear faktor KB ) . Denne signalvej aktiveres som reaktion på eksterne stimuli såsom tumornekrosefaktorer , interleukin 1 og nogle patogen -associerede molekylære mønstre eller PAMP'er . NF-KB styrer en meget stor gruppe af gener , der er ansvarlige for inflammation , celleproliferation og apoptose . . NF-KB-signalvejen er en komponent af andre veje, såsom TNFα-signalvejen og Toll-lignende receptorer [1] .
Denne signalvej spiller en særlig rolle i udviklingen af B-lymfocytter : hvis dens aktivitet er utilstrækkelig, dør modnende lymfocytter for tidligt som følge af apoptose. På den anden side er hyperaktivering af NF-KB-signalvejen karakteristisk for nogle typer af maligne tumorer , såsom diffust storcellet B-celle lymfom [2] .
NF-KB-signalvejen indeholder 4 hovedklasser af signalkomponenter: NF-KB/Rel- familieproteiner , inhibitorer af nuklear faktor κB (IκB), IκB- kinaser (IKK) og hjælpeproteiner [1] .
NF-KB-familien af transkriptionsfaktorer inkluderer 5 proteiner: NFKB1 (p50/105), NFKB2 (p52/100), RELA (p65), RelB og REL (c-Rel). Alle medlemmer af denne familie deler et lignende N-terminalt Rel homologt DNA-bindingsdomæne [ 1] . IκB interagerer med det samme domæne. Disse proteiner danner heterodimerer, og det er i denne form, de regulerer transkription [2] . p50 og p52 kan danne homodimerer, der negativt regulerer transkriptionen af målgener [1] .
NFKB1 og NFKB2 syntetiseres som de større p105- og p100-precursorproteiner, som derefter gennemgår begrænset proteasomal proteolyse for at danne p50 og p52. C-terminale fragmenter af precursorproteiner er strukturelt homologe med IκB og forhindrer umodne proteiner i at bevæge sig ind i kernen. I tilfælde af NFKB1 er begrænset proteolyse forbundet med translation, men p100-behandling udløses kun som reaktion på visse stimuli, som er det molekylære grundlag for den ikke-kanoniske aktivering af NF-KB-signalvejen (se nedenfor) [3] .
Proteiner fra IκB-familien fungerer som negative regulatorer af signaltransduktion langs NF-KB-signalvejen. De danner komplekser med NF-KB-dimerer og holder dem i cytoplasmaet . IκB kinasekomplekset (IKK) phosphorylerer IκB ved to N-terminale serinrester , hvorefter de gennemgår ubiquitinering og proteasomal nedbrydning. NF-KB dimerer frigives og migrerer til cellekernen, hvor de kan regulere transkription [2] [3] .
IκB kinasekomplekset (IKK) består af to katalytiske underenheder (IKKα, IKKβ) og en regulatorisk underenhed (IKKγ/NEMO) [3] .
De signalveje, der fører til NF-KB-aktivering, kan opdeles i kanoniske (klassiske) og ikke-kanoniske (alternative).
Kanoniske signalkæder starter ved B- og T-celle antigenreceptorer , cytokinreceptorer og andre. Signalet transmitteres til IKK-komplekset, som phosphorylerer IκB. Den katalytiske funktion udføres af IKKβ-underenheden. Phosphoryleret IκB spaltes af proteasomet, hvilket tillader NF-κB dimerer at migrere til cellekernen. Som regel aktiveres de mest almindelige p50/p65 og p50/c-Rel dimerer via denne vej [3] .
Ikke-kanonisk aktivering af NF-KB-signalvejen er baseret på reguleringen af begrænset proteolyse af den umodne NFKB2-precursor, p100. Denne pathway aktiverer hovedsageligt p52/RelB dimeren [3] .
Proteolytisk behandling begynder som reaktion på phosphorylering af Ser -866 og Ser-870 i p100-molekylet med IKKα-kinase [4] . IKKα aktiveres igen af NIK-kinasen . NF-KB-inducerende kinase . IKKβ og IKKγ deltager ikke i denne proces. Fosforylering af p100 efterfølges af dets polyubiquitinering ved Lys-856 af SCF ubiquitinligase (beta-TrCP) [5] . Derefter spaltes det C-terminale fragment af p100 af proteasomet [3] .