Nukleosidanaloger er nukleosider , der indeholder en nukleinsyreanalog og et sukker. Nukleotidanaloger er nukleotider , der indeholder en nukleinsyreanalog , et sukker og en fosfatgruppe med en til tre fosfater .
Nukleosid- og nukleotidanaloger kan anvendes i terapeutika, herunder en række antivirale produkter, der anvendes til at forhindre viral replikation i inficerede celler. Det mest almindeligt anvendte er aciclovir , selvom dets inklusion i denne kategori er tvivlsomt, fordi det fungerer som et nukleosid, men ikke indeholder noget egentligt sukker, da sukkerringen er erstattet med en åben kædestruktur.
Nukleotider og nukleosidanaloger kan også findes i naturen. Eksempler inkluderer ddhCTP (3'-deoxy-3',4'-didehydro-CTP) produceret af hugormens humane antivirale protein [1] og sinefungin (en analog af S-adenosylmethionin ) produceret af nogle streptomyceter [2] .
Disse midler kan bruges mod hepatitis B-virus, hepatitis C-virus , herpes simplex og HIV . Når først de er phosphorylerede , fungerer de som antimetabolitter , idet de ligner nukleotider nok til at integreres i voksende DNA- strenge ; men de fungerer som kædeterminatorer og stopper den virale DNA-polymerase . De er ikke specifikke for viralt DNA og påvirker også mitokondrielt DNA . På grund af dette har de bivirkninger såsom knoglemarvsundertrykkelse.
Der er en stor familie af nukleosidanaloger af revers transkriptasehæmmere , fordi DNA-produktion ved revers transkriptase er meget forskellig fra normal human DNA-replikation , så nukleosidanaloger kan designes, som fortrinsvis tændes først. Nogle nukleosidanaloger kan dog fungere som NRTI'er og polymerasehæmmere for andre vira (f.eks. hepatitis B).
Mindre selektive nukleosidanaloger bruges som kemoterapeutiske midler til cancer , såsom gemcitabin . De bruges også som blodpladehæmmende lægemidler til at forhindre blodpropper, ticagrelor og cangrelor.
Resistens kan hurtigt udvikle sig med kun én mutation. Mutationer forekommer i enzymer, der phosphorylerer lægemidlet og aktiverer det: i tilfælde af herpes simplex opstår resistens over for acyclovir på grund af en mutation, der påvirker det virale thymidinkinase- enzym . Fordi aktivering af nukleosidanaloger kræver to phosphoryleringer, den ene af det virale enzym og den anden af værtscellenzymer, interfererer mutationer i den virale thymidinkinase med den første af disse phosphoryleringer; i sådanne tilfælde forbliver lægemidlet ineffektivt. Der findes dog flere forskellige nukleosidanaloge lægemidler, og resistens over for et af disse overvindes normalt ved at skifte til et andet lægemiddel af samme type (f.eks. famciclovir , penciclovir , valaciclovir ).
Nukleosidanaloger inkluderer:
Beslægtede lægemidler er nukleobaseanaloger , som ikke inkluderer en sukker- eller sukkeranalog, og nukleotidanaloger , som også inkluderer fosfatgrupper.