Antimikrobielle peptider (AMP'er) er molekyler bestående af 12-50 aminosyrerester, som har antimikrobiel (antibakteriel) aktivitet [1] [2] [3] og er en nøglekomponent i organismers immunforsvar [4] .
For omkring 20 år siden blev korte peptider med antimikrobiel aktivitet fundet i hæmolymfen fra insekter, humane neutrofiler og i slimet, der dækker frøernes hud . For første gang blev antimikrobielle peptider, cecropins ( eng. cecropin ), isoleret fra hæmolymfen fra larverne fra silkeormen Hyalophora cecropia . [5] Cecropiner havde en stærk antimikrobiel aktivitet, men ikke kun denne, men også den meget høje specificitet af virkningen af disse stoffer var overraskende. Cecropiner var kun yderst effektive mod Escherichia coli . Senere opdagede Michael Zasloff, at en frøs hud, som reaktion på mikrobielt angreb eller beskadigelse, udskiller en stor mængde antimikrobielle peptider bestående af 23 aminosyrer. I 1988 blev det vist, at pattedyr også kan udskille antimikrobielle peptider. Antimikrobielle peptider produceres selv af planter. Thioniner er plantepeptider, opdaget for næsten 50 år siden. Et interessant faktum er, at drosomycinpeptidet fra frugtfluen i struktur ligner defensinet fra radisefrøene, de antimikrobielle peptider fra udskillelsen af sommerfugle ligner thioninerne i byg eller hvede.
Et af de mest karakteristiske antimikrobielle peptider, og meget studeret, er peptidet melittin isoleret fra bigift [4] .
Strukturen og aminosyresekvensen af antimikrobielle peptider varierer meget, men antimikrobielle peptider deler en række fælles egenskaber. Alle syntetiseres som store forstadier med signalsekvenser, som derefter modificeres enten som et resultat af spaltning af en del af sekvensen eller som et resultat af glycosylering eller halogenering. Alle antimikrobielle peptider er amfipatiske molekyler . De har både en hydrofob region, der reagerer med lipider , og en hydrofil region, der interagerer med vand eller negativt ladede ioner. Molekyler af antimikrobielle peptider er normalt positivt ladede, hvilket hjælper dem med at interagere med negativt ladede bakteriemembraner.
Der er fire hovedklasser af antimikrobielle peptider:
Antimikrobielle peptider virker på både gram-negative og gram -positive bakterier, såvel som svampe , vira og protozoer . Derudover udviser antimikrobielle peptider antimikrobiel aktivitet mod antibiotika - resistente bakteriestammer .
Antimikrobielle peptider virker på den negativt ladede ydre membran af gramnegative bakterier. På overfladen af denne membran er magnesiumkationer, der neutraliserer den negative ladning på membranoverfladen. Antimikrobielle peptider fortrænger disse ioner og binder enten stærkt til det negativt ladede lipopolysaccharid eller neutraliserer den negative ladning på membranoverfladen, forstyrrer dens struktur og trænger ind i det periplasmatiske rum.
Den cytoplasmatiske membran af bakterier er også negativt ladet. Antimikrobielle peptider kan integreres i den cytoplasmatiske membran og ændre deres konformation til at danne strukturer såsom kanaler, der forstyrrer cellens integritet. Dertil kommer, at antimikrobielle peptider, der er positivt ladede, trænger ind i cytoplasmaet af en bakterie eller en anden parasit, binder til cellulære polyanioner (såsom DNA og RNA ), hvilket også fører til bakteriecellens død. Derudover er der blandt de eksisterende modeller for virkningen af antibakterielle peptider på den mikrobielle celle den såkaldte tæppemodel. Positivt ladede peptidmolekyler beklæder den negativt ladede bakteriemembran og danner et molekylært tæppe. Når hele overfladen af en bakterie er optaget af peptider, begynder dens membran at bryde i stykker.
Antibiotika er meget brugt til at bekæmpe bakterielle infektioner , men brugen af antibiotika står over for problemet med fremkomsten af resistente stammer af mikroorganismer . Det er meget sværere for bakterier at udvikle resistens over for antimikrobielle peptider. Derfor kan antimikrobielle peptider være et godt alternativ til antibiotika. Brugen af antimikrobielle peptider i klinikken støder dog stadig på en række forhindringer. Så når de administreres intravenøst, oversvømmer antimikrobielle peptider sunde væv, og kun en vis del af dem når infektionsstedet. Værtsproteaser spalter antimikrobielle peptider, før de når deres destination. Aktiviteten af antimikrobielle peptider in vivo adskiller sig ofte fra aktiviteten af peptider in vitro . Således viste polyphemysin isoleret fra hæmolymfen fra krebsdyr, som viste høj antimikrobiel aktivitet in vitro , ingen antimikrobiel aktivitet i dyremodeller. En anden hindring for den udbredte brug af antimikrobielle peptider er deres høje omkostninger. De kan endnu ikke fås i stor skala som antibiotika, og omkostningerne ved behandling med antimikrobielle peptider vil være omkring 100 dollars om dagen.
I øjeblikket kræver den udbredte spredning af antibiotikaresistens eftersøgning og udvikling af nye antimikrobielle lægemidler. Fra dette synspunkt er defensiner (såvel som antimikrobielle peptider generelt) af stor interesse. Det har vist sig, at defensiner har en udtalt antibakteriel aktivitet mod en lang række patogener [6] . Derudover kan defensiner øge effektiviteten af antibiotika, der allerede anvendes i medicinsk praksis [6] .
Antimikrobielle peptider er potente kemoattraktanter , der er i stand til at rekruttere antigenpræsenterende celler og dermed fremme et erhvervet immunrespons . De er også mastcelle- kemoattraktanter .
Fytopatogener er et stort problem i plantedyrkning. Plantesygdomme resulterer i tab på cirka 30-50 milliarder dollars årligt. Pesticider er ikke den bedste løsning på problemet med phytopatogener , fordi pesticider er giftige for mennesker og skader miljøet. Løsningen på problemet med phytopatogener kan være transgene planter, der udtrykker antimikrobielle peptider. Derudover blev der opnået transgene fisk, der overproducerede antimikrobielle peptider . Disse fisk havde en øget modstandsdygtighed over for infektioner.
Nisin -peptid ( en:Nisin ) bruges allerede som fødevarekonserveringsmiddel og som et middel til at holde roser friske. Cecropiner foreslås brugt til desinfektion af kontaktlinser. Og magainin- peptider kan ødelægge spermatozoer , hvilket gør det muligt at producere præventionsmidler baseret på dem.
Et forsøg blev gjort af videnskabsmænd ved University of Massachusetts på at konstruere kunstige antimikrobielle peptider ved hjælp af lingvistik . En sproglig model af naturlige antimikrobielle peptider er blevet skabt . Sproglig analyse gjorde det muligt at identificere omkring 700 karakteristiske sætninger af 10 aminosyrer i de kendte antimikrobielle peptider. Ud fra disse ord blev nye peptider bestående af 20 aminosyrer kunstigt konstrueret . Samtidig havde 18 ud af 42 kunstige peptider en stærk antimikrobiel effekt. Præparater mod miltbrand Bacillus anthracis og Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus er opnået . Kunstige peptider bygget af de samme aminosyrer, men arrangeret i tilfældig rækkefølge, fungerede som kontrol i dette eksperiment. Samtidig blev den antimikrobielle effekt kun påvist i to af de 42 peptider, hvilket indikerer rollen af gentagne grammatiske strukturer i konstruktionen af et nyt antimikrobielt peptid.
| Antimikrobielle peptider : indhold af granulocytgranulat | |
|---|---|
| Azurofile granulat : |
|
| Specifikke neutrofile granula : |
|
| Eosinofile granulat : |
|