ISRIB

ISRIB
Kemisk forbindelse
IUPAC trans-N,N'-(cyclohexan-1,4-diyl)bis(2-(4-chlorphenoxy)acetamid)
Brutto formel C22H24Cl2N2O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
CAS 1597403-47-8
PubChem 1011240
Forbindelse

ISRIB (integreret stressresponshæmmer)  er et eksperimentelt lægemiddel, der virker som en potent og selektiv blokering af den phosphoryleringsinitierede eIF2α (translationsinitieringsfaktor α-underenhed ) respons på stress , som forhindrer stressinduceret undertrykkelse af proteinsyntese [1] . Det udøver formentlig denne effekt ved at modulere interaktionen mellem phosphoryleret eIF2α og guanin - nukleotidbytterfaktoren eIF2B , hvilket forhindrer translationel undertrykkelse [2] . EIF2α kan aktiveres som et resultat af phosphorylering af proteinkinaser , som igen aktiveres af processer, der stresser celler, såsom virusinfektion , ultraviolet stråling , eller i tilfælde af kinasen kendt som PERK (proteinkinase RNA-lignende endoplasmatisk) reticulum kinase)  - i resultatet af stress forbundet med akkumulering af udfoldede proteiner i det endoplasmatiske reticulum [2] [3] .

Molekylet, kaldet ISRIB, blev fundet ved at teste et stort bibliotek af forbindelser for evnen til at hæmme PERK ved at vende virkningerne af EIF2α-phosphorylering [2] . Det har fået sit navn på grund af evnen til at undertrykke den komplekse reaktion på stress, kaldet ISR (integreret stressrespons) [2] . Da et fald i phosphoryleret eIF2α vides at være forbundet med ændret synaptisk plasticitet og hukommelse hos mus [4] , forventes ISRIB at øge hukommelsen. In vivo-test af ISRIB viste, at det eksperimentelle lægemiddel forbedrede hjerneskadede muss evne til at lære og danne minder på hukommelsestests, og dermed tilsyneladende vendte svækkelsen forårsaget af traumatisk hjerneskade [5] . ISRIB-behandling korrigerer også underskud i rumlig hukommelse og forbedrer arbejdshukommelsen hos ældre mus [6] .

Fordi ISRIB er i stand til selektivt at undertrykke translationsinhibering induceret af aktivering af det integrerede stressrespons ( ISR ), har det vist sig at være i stand til at dæmpe sværhedsgraden af ​​lungefibrose hos unge og gamle mus [7] .

I forsøg på nematoden Caenorhabditis elegans viste hæmning af ISR sig at øge levetiden [8] [9] . I denne henseende kan farmakologisk hæmning af ISR være en lovende terapeutisk tilgang til at bremse aldringsprocessen, og ISRIB selv kan klassificeres som en geroprotektor [8] .

Se også

Noter

  1. ↑ Rabouw HH , Langereis MA , Anand AA , Visser LJ , de Groot RJ , Walter P. , van Kuppeveld FJM. Lille molekyle ISRIB undertrykker den integrerede stressrespons inden for et defineret aktiveringsvindue.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2019. - 5. februar ( bind 116 , nr. 6 ). - S. 2097-2102 . - doi : 10.1073/pnas.1815767116 . — PMID 30674674 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Sidrauski C. , Acosta-Alvear D. , Khoutorsky A. , Vedantham P. , Hearn BR , Li H. , Gamache K. , Gallagher CM , Ang KK , Wilson C. , Okreglak V. , Ashkenazi A. . , Hann B. , Nader K. , Arkin MR , Renslo AR , Sonenberg N. , Walter P. Farmakologisk bremsefrigivelse af mRNA-translation forbedrer kognitiv hukommelse.  (engelsk)  // ELife. - 2013. - 28. maj ( bind 2 ). - P.e00498-00498 . - doi : 10.7554/eLife.00498 . — PMID 23741617 .
  3. ↑ Sekine Y. , Zyryanova A. , Crespillo-Casado A. , Fischer PM , Harding HP , Ron D. Stress responses. Mutationer i en translationsinitieringsfaktor identificerer målet for en hukommelsesfremmende forbindelse.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2015. - 29. maj ( bd. 348 , nr. 6238 ). - S. 1027-1030 . - doi : 10.1126/science.aaa6986 . — PMID 25858979 .
  4. ↑ Costa-Mattioli M. , Gobert D. , Harding H. , Herdy B. , Azzi M. , Bruno M. , Bidinosti M. , Ben Mamou C. , Marcinkiewicz E. , Yoshida M. , Imataka H. , Cuello AC , Seidah N. , Sossin W. , Lacaille JC , Ron D. , Nader K. , Sonenberg N. Translationel kontrol af hippocampus synaptisk plasticitet og hukommelse ved eIF2alpha kinase GCN2.  (engelsk)  // Nature. - 2005. - 25. august ( bd. 436 , nr. 7054 ). - S. 1166-1173 . - doi : 10.1038/nature03897 . — PMID 16121183 .
  5. ↑ Chou A. , Krukowski K. , Jopson T. , Zhu PJ , Costa-Mattioli M. , Walter P. , Rosi S. Hæmning af den integrerede stressreaktion reverserer kognitive underskud efter traumatisk hjerneskade.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2017. - 1. august ( bind 114 , nr. 31 ). - P. 6420-6426 . - doi : 10.1073/pnas.1707661114 . — PMID 28696288 .
  6. ↑ Krukowski K. , Nolan A. , Frias ES , Boone M. , Ureta G. , Grue K. , Paladini MS , Elizarraras E. , Delgado L. , Bernales S. , Walter P. , Rosi S. Small molecule cognitive enhancer reverserer aldersrelateret hukommelsesfald hos mus.  (engelsk)  // ELife. - 2020. - 1. december ( bind 9 ). - doi : 10.7554/eLife.62048 . — PMID 33258451 .
  7. ↑ Watanabe Satoshi , Markov Nikolay S. , Lu Ziyan , Aillon Raul Piseaux , Soberanes Saul , Runyan Constance E. , Ren Ziyou , Grant Rogan A. , Maciel Mariana , Abdala-Valencia Hiam , Politanska Yuliya , Nam Kiwon , Kiizhansh Langeno , Kiizhanash Langeno Hermon G. , Joshi Nikita , McQuattie-Pimentel Alexandra C. , Morimoto Richard I. , Reyfman Paul A. , Budinger GR Scott , Misharin Alexander V. Nulstilling af proteostase med ISRIB forhindrer lungefibrose  . – 2020. – 27. februar. - doi : 10.1101/2020.02.26.965566 .
  8. ↑ 1 2 Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R., & Denzel, MS (2020). eIF2B forlænger levetiden gennem hæmning af den integrerede stressrespons . bioRxiv. doi : 10.1101/2020.08.13.244970
  9. ↑ Derisbourg, MJ, Wester, LE, Baddi, R., & Denzel, MS (2021). Mutagenesescreening afdækker levetidsforlængelse gennem integreret stressresponshæmning uden reduceret mRNA-translation. Nature communications, 12(1 ) , 1678. PMID 33723245 PMC 7960713

Litteratur