78c (CD38-hæmmer)

78c (CD38 enzymhæmmer) er et 4-aminoquinolinderivat , et lille molekyle , der virker som en potent og selektiv hæmmer af CD38 -enzymet , som regulerer den intracellulære NAD -pulje [1] [2]

Da CD38 er den vigtigste NADase, der sænker NAD-niveauer under aldring, kan 78c-hæmmeren bruges til NAD-forøgende behandling ved sygdomme forbundet med aldring [3] [4] . For eksempel øgede 78c, to timer efter indtagelse, niveauet af NAD i leveren med 536 % [1] Behandling af gamle mus med en inhibitor af NADase 78c reducerede signifikant ophobningen af ​​inflammatoriske celler i vævene og reducerede signifikant forekomsten af fibrotiske og inflammatoriske forandringer under aldring i muskler [4] samt i hud, lunger og peritoneal slimhinde [5] . I forsøg in vitro på musehjerter reducerede behandling med 78c signifikant konsekvenserne af myokardieinfarkt [6] .

78c har vist sig at øge levetiden (gennemsnitligt med 17% og maksimum med 14%) og beskytte mod aldringsinduceret helbredstab hos ældre hanmus [7] .

Noter

1. ↑ 1 2 Haffner, CD, Becherer, JD, Boros, EE, Cadilla, R., Carpenter, T., Cowan, D., ... & Ulrich, JC (2015). Opdagelse, syntese og biologisk evaluering af thiazoloquin (az) olin (on) es som potente CD38-hæmmere. Journal of medicinal chemistry, 58(8), 3548-3571. PMID 25828863 doi : 10.1021/jm502009h
2. ↑ Becherer, JD, Boros, EE, Carpenter, TY, Cowan, DJ, Deaton, DN, Haffner, CD, ... & Ulrich, JC (2015). Opdagelse af 4-amino-8-quinolincarboxamider som nye, submikromolære inhibitorer af NAD-hydrolyserende enzym CD38. Journal of medicinal chemistry, 58(17), 7021-7056. PMID 26267483 doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b00992
3. ↑ Chini, EN, Chini, CC, Netto, JME, de Oliveira, GC, & van Schooten, W. (2018). Farmakologien af ​​CD38/NADase: et spirende mål i cancer og ældningssygdomme. Tendenser i farmakologiske videnskaber, 39(4), 424-436. PMID 29482842 PMC 5885288 doi : 10.1016/j.tips.2018.02.001
4. ↑ 1 2 Tarragó, MG, Chini, CC, Kanamori, KS, Warner, GM, Caride, A., de Oliveira, GC, ... & Chini, EN (2018). En potent og specifik CD38-hæmmer forbedrer aldersrelateret metabolisk dysfunktion ved at vende vævets NAD+ fald. Cellemetabolisme, 27(5), 1081-1095. PMID 29719225 PMC 5935140 doi : 10.1016/j.cmet.2018.03.016
5. ↑ Shi, B., Wang, W., Korman, B., Kai, L., Wang, Q., Wei, J., ... & Varga, J. (2021). Målretning mod CD38-afhængig NAD+ metabolisme for at mindske multipel organfibrose. Iscience, 24(1), 101902. PMID 33385109 PMC 7770554 doi : 10.1016/j.isci.2020.101902
6. ↑ Boslett, J., Reddy, N., Alzarie, YA, & Zweier, JL (2019). Hæmning af CD38 med thiazoloquin (az) olin (på) e 78c beskytter hjertet mod postiskæmisk skade. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 369(1), 55-64. PMID 30635470 PMC 6413770 doi : 10.1124/jpet.118.254557
7. ↑ Peclat, TR, Thompson, KL, Warner, GM, Chini, CC, Tarragó, MG, Mazdeh, DZ, ... & Chini, EN (2022). CD38-hæmmer 78c øger musens levetid og helbred i en model for kronologisk aldring . Aging Cell, e13589. PMID 35263032 doi : 10.1111/acel.13589