Fibroblast vækstfaktor receptorer

Fibroblastvækstfaktorreceptorer ( FGFR ) er en familie af membranproteiner , en klasse af receptortyrosinkinaser , der binder til medlemmer af fibroblastvækstfaktorfamilien .  Mutationer i disse receptorer resulterer ofte i lidelser som achondroplasi .

Struktur

Receptorerne i denne gruppe inkluderer et ekstracellulært ligand-bindende fragment bestående af 3 immunoglobulin-lignende domæner, et enkelt transmembrant domæne og et intracellulært domæne med tyrosinkinaseaktivitet. Receptorerne binder proteiner fra fibroblast growth factor (FGF) familien, den største familie af vækstfaktorer, med 22 medlemmer. [1] [2]

Som et resultat af alternativ splejsning producerer 4 FGFR-gener mere end 48 forskellige receptorisoformer. [3] Isoformerne adskiller sig i deres bindingsegenskaber og katalytiske kinasedomæner, men alle indeholder 3 immunglobulinlignende domæner (D1-D3), hvilket placerer dem i immunoglobulinsuperfamilien. [fire]

Mellem domænerne D1 og D2 er den såkaldte. et "surt sted" bestående af sure aminosyrer, [5] som er involveret i reguleringen af ​​FGF-binding til receptorer. Hver receptor kan aktiveres af flere FGF'er, og i mange tilfælde kan FGF'er aktivere flere FGFR'er. For eksempel binder FGF1 til alle medlemmer af FGFR-familien [6] . På den anden side kan FGF7 kun binde til FGFR2b-receptoren [3] , mens FGF18 specifikt aktiverer FGFR3. [7] Når de aktiveres, dimeriserer FGFR'er og kan danne både homodimerer og heterodimerer.

Gener

Hos hvirveldyr er der fundet 5 membran - FGFR -medlemmer, der tilhører tyrosinkinase-superfamilien (FGFR1-4).

Mål for terapeutiske midler

Det er kendt, at FGFR-afhængige signalveje spiller en rolle i forekomsten af ​​forskellige kræftformer. [otte]

Der er ikke-selektive hæmmere, der hæmmer aktiviteten af ​​alle 4 store FGFR'er, såvel som adskillige mere selektive hæmmere såsom AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 og PD173074. [9] Inhibitorer er i forskellige stadier af kliniske forsøg som lægemidler mod kræft. [9]

Noter

  1. ↑ Ornitz D.M.; Itoh, N. Fibroblast vækstfaktorer  // Genome Biol  .. - 2001. - Bd. 2 , nr. 3 . — S. ANMELDELSER 3005 . - doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . — PMID 11276432 .
  2. ↑ Belov AA, Mohammadi M. Molecular mechanisms of fibroblast growth factor signaling in physiology and pathology  //  Cold Spring Harbor Perspectives in Biology: tidsskrift. - 2013. - Juni ( bind 5 , nr. 6 ). — P. a015958 . - doi : 10.1101/cshperspect.a015958 . — PMID 23732477 .
  3. ↑ 1 2 Duchesne L., Tissot B. et al. N-glycosylering af fibroblast vækstfaktor receptor 1 regulerer ligand og heparan sulfat co-receptor binding  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2006. - Bd. 281 , nr. 37 . - P. 27178-27189 . - doi : 10.1074/jbc.M601248200 . — PMID 16829530 .
  4. ↑ Coutts JC, Gallagher JT Receptorer for fibroblast vækstfaktorer  (neopr.)  // Immunol. celle. Biol .. - 1995. - T. 73 , nr. 6 . - S. 584-589 . - doi : 10.1038/icb.1995.92 . — PMID 8713482 .
  5. ↑ Kalinina J., Dutta K., Ilghari D., Beenken A., Goetz R., Eliseenkova AV, Cowburn D., Mohammadi M.  Den Strukturalternativt splejsede syreboks-region spiller en nøglerolle i FGF-receptorautoinhibering // - 2012. - Januar ( bind 20 , nr. 1 ). - S. 77-88 . - doi : 10.1016/j.str.2011.10.022 . — PMID 22244757 .
  6. ↑ Ornitz DM et al. Receptorspecificitet af fibroblastvækstfaktorfamilien  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1996. - Bd. 271 , nr. 25 . - P. 15292-15297 . doi : 10.1074 / jbc.271.25.15292 . — PMID 8663044 .
  7. ↑ Davidson, D.; Blanc, A.; Filion, D.; Wang, H.; Plut, P.; Pfeffer, G.; Buschmann, M.D.; Henderson, JE Fibroblast Growth Factor (FGF) 18 signaler gennem FGF-receptor 3 til fremme af chondrogenese  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 2005. - Bd. 280 , nr. 21 . - S. 20509-20515 . - doi : 10.1074/jbc.M410148200 . — PMID 15781473 .
  8. ↑ Porta et al. FGFR et lovende lægemiddelmål i cancer: Molekylærbiologi og nye lægemidler  (engelsk)  // CROH: tidsskrift. - 2017. - Bd. 113 . — S. 256 . - doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.02.018 .
  9. ↑ 1 2 Chae et al. Hæmning af fibroblast vækstfaktor receptor (FGFR) pathway: det nuværende landskab og barrierer for klinisk anvendelse  (engelsk)  // Oncotarget : journal. - 2016. - December ( bind 8 , nr. 9 ). - P. 16052-16074 . - doi : 10.18632/oncotarget.14109 . — PMID 28030802 .

Links


 Enzymer
Aktivitet
Regulering
Klassifikation
Typer