Morphein er proteiner , der kan danne to eller flere forskellige homo - oligomerer (former af morphein), men som skal nedbrydes og ændre form for at konvertere mellem former. Den alternative form kan samles til en anden oligomer. Formen af underenheden bestemmer, hvilken oligomer der dannes. [1] [2] Hver oligomer har et begrænset antal underenheder ( støkiometri ). Morphein kan interagere mellem former under fysiologiske forhold og kan eksistere som en ligevægt af forskellige oligomerer. Disse oligomerer er fysiologisk relevante og er ikke fejlfoldede proteiner; dette adskiller morfin fra prioner og amyloid. Forskellige oligomerer har forskellig funktionalitet. Interkonverteringen af morfinformer kan være det strukturelle grundlag for allosterisk regulering . [3] [4] En mutation , der ændrer den normale balance mellem morpheinformer, kan tjene som grundlag for en konformationssygdom. [5] Morfins egenskaber kan bruges til at opdage lægemidler. [6] Billedet af kuben (fig. 1) er en ligevægt af morphein indeholdende to forskellige monomere former, der dikterer tetramer- eller pentamersamlingen. Det eneste protein, der er fundet at fungere som morphein, er porfobilinogensyntase, [7] [8], selvom der er forslag i litteraturen om, at andre proteiner kan fungere som morphiner (for mere information, se "Tabel over formodede morfiner" nedenfor).
Konformationelle forskelle mellem underenhederne af forskellige oligomerer og de tilhørende funktionelle forskelle af morphein tjener som udgangspunkt for lægemiddelopdagelse. Funktionen af et protein afhænger af den oligomere form; derfor kan proteinfunktionen reguleres ved at skifte formernes ligevægt. En forbindelse med lav molekylvægt kan ændre ligevægten ved at blokere eller fremme dannelsen af en af oligomererne. Balancen kan forskydes med et lille molekyle, der har en overvejende bindingsaffinitet for kun én af de alternative former for morfin. En porfobilinogensyntasehæmmer med denne virkningsmekanisme er blevet dokumenteret. [3]
Morfinmodellen for allosterisk regulering har ligheder og forskelle fra andre modeller. [1] [4] [9] Konsensusmodellen (Monod, Wyman og Changeux (MWC) modellen) af allosterisk regulering kræver, at alle underenheder er i samme konformation eller tilstand i en oligomer, såsom morpheinmodellen. [10] [11] Hverken denne model eller den konsistente model (Koshland, Nemethy og Filmer-modellen) tager dog højde for, at et protein kan dissociere og interkonvertere mellem oligomerer. [10] [11] [12] [13]
Det antages generelt, at en aminosyresekvens kun vil have én fysiologisk relevant (nativ) kvaternær struktur; morfin trodser dette koncept. Morpheinmodellen kræver ikke større ændringer i den grundlæggende proteinfold. [1] De konformationelle forskelle, der ledsager transformationen mellem oligomerer, kan svare til de proteinbevægelser, der er nødvendige for nogle proteiners funktion. [14] Morpheinmodellen fremhæver vigtigheden af konformationel fleksibilitet for funktionaliteten af proteiner og tilbyder en mulig forklaring på proteiner, der udviser ikke -Michaelis-Menten kinetik , hysterese og/eller proteinkoncentrationsafhængig specifik aktivitet. [9]
Udtrykket "konformationel sygdom" indbefatter generelt mutationer, der fører til fejlfoldning af proteiner, som samler sygdomme, såsom Alzheimers og Creutzfeldt-Jakobs sygdomme. [15] I lyset af opdagelsen af morfin kan denne definition dog udvides til at omfatte mutationer, der ændrer ligevægten mellem alternative oligomere former af proteinet. Et eksempel på en sådan konformationel sygdom er ALAD- porfyri , som er et resultat af en mutation i porphobilinogensyntase, der forårsager et skift i dets morphein-ligevægt. [5]
Morphein er proteiner , der kan danne to eller flere forskellige homo - oligomerer (former af morphein), men som skal nedbrydes og ændre form for at konvertere mellem former. Den alternative form kan samles til en anden oligomer. Formen af underenheden bestemmer, hvilken oligomer der dannes. [1] [2] Hver oligomer har et begrænset antal underenheder ( støkiometri ). Morphein kan interagere mellem former under fysiologiske forhold og kan eksistere som en ligevægt af forskellige oligomerer. Disse oligomerer er fysiologisk relevante og er ikke fejlfoldede proteiner; dette adskiller morfin fra prioner og amyloid. Forskellige oligomerer har forskellig funktionalitet. Interkonverteringen af morfinformer kan være det strukturelle grundlag for allosterisk regulering . [3] [4] En mutation , der ændrer den normale balance af morfinformer, kan være grundlaget for konformationssygdom. [5] Morfins egenskaber kan bruges til at opdage lægemidler. [6] Billedet af kuben (fig. 1) er en ligevægt af morphein indeholdende to forskellige monomere former, der dikterer tetramer- eller pentamersamlingen. Det eneste protein, der er fundet at fungere som morphein, er porfobilinogensyntase, [7] [8], selvom der er forslag i litteraturen om, at andre proteiner kan fungere som morphiner (for mere information, se "Tabel over formodede morfiner" nedenfor).
Protein | Undersøg arter | Kode KF | CAS nummer | Alternative oligomerer | Effekt |
---|---|---|---|---|---|
Acetyl-CoA carboxylase-1 | Gallus domesticus | Kode KF 6.4.1.2 | 9023-93-2 | inaktiv dimer, aktiv dimer, mere [17] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [18] multiple/co-funktioner af proteiner. [17] |
a-acetylgalactosaminidase | Bos taurus | Kode KF 4.3.2.2 | 9027-81-0 | inaktiv monomer, aktiv tetramer [19] | Substratbinding/-udveksling påvirker multimerisering, [19] specifik aktivitet afhængig af proteinkoncentration, [20] forskellige samlinger har forskellige aktiviteter, [20] konformationelt forskellige oligomere former. [19] [20] |
Adenylosuccinatlyase | Bacillus subtilis | Kode KF 4.3.2.2 | 9027-81-0 | monomer, dimer, trimer, tetramer [21] | Mutationer ændrer ligevægten af oligomerer, [22] oligomerafhængige kinetiske parametre, [22] proteinkoncentrationsafhængig molekylvægt [22] |
Aristolochen syntase | Penicillium roqueforti | Kode KF 4.2.3.9 | 94185-89-4 | højere orden monomer [23] | Specifik aktivitet afhængig af proteinkoncentration [24] |
L-asparaginase | Leptosphaeria michotii | Kode KF 3.5.1.1 | 9015-68-3 | dimer, tetramer, inaktiv oktamer [25] | Substratbinding/omsætning påvirker multimerisering [26] |
Aspartokinase | Escherichia coli | CF-kode 2.7.2.4 & CF-kode 1.1.1.3 | 9012-50-4 | monomer, dimer, tetramer [27] [28] | Multiple/ledproteinfunktioner, [29] Konformationelt adskilte oligomere former [28] |
ATPase af ABCA1 transporter | Homo sapiens | dimer, tetramer [30] | Substratbinding/omsætning påvirker multimerisering. [tredive] | ||
Biotin - (acetyl-CoA carboxylase) holoenzym syntetase ligase | Escherichia coli | Kode KF 6.3.4.15 | 37340-95-7 | monomer, dimer [31] | Multiple/fælles proteinfunktioner, [31] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter [32] |
Chorismat mutaz | Escherichia coli | Kode KF 5.4.99.5 | 9068-30-8 | dimer, trimer, hexamer | Konformationelt adskilte oligomere former [33] |
citratsyntase | Escherichia coli | Kode KF 2.3.3.1 | 9027-96-7 | monomer, dimer, trimer, tetramer, pentamer, hexamer, dodecamer [34] | Substratbinding/omsætning påvirker multimerisering, [34] den karakteristiske ligevægt af oligomerer, [34] specifik aktivitet afhængig af proteinkoncentration, [34] pH-afhængig oligomer ligevægt [34] |
Cyanovirin-N | Nostoc ellipsosporum | 918555-82-5 | domæne-switched monomer og dimer [35] [36] | Det er karakteriseret ved ligevægten af oligomerer, [37] [38] konformationelt forskellige oligomere former [37] [38] | |
3-oxosyre CoA-transferase | Sus scrofa domestica | Kode KF 2.8.3.5 | 9027-43-4 | dimer, tetramer [39] | Kromatografisk adskillelige oligomerer, [39] Substrat kan fortrinsvis stabilisere én form [39] |
Cystathionin beta syntase | Homo sapiens | Kode KF 4.2.1.22 | 9023-99-8 | flere former lige fra dimer til 16-mer [40] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [41] Mutationer ændrer ligevægten af oligomerer, [42] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter, [41] forårsager sygdomsmutationer på steder fjernt fra det aktive sted. [43] |
D-aminosyreoxidase | Kode KF 1.4.3.3 | 9000-88-8 | monomerer, dimerer, højere ordens oligomerer [44] [45] | Oligomer-afhængige kinetiske parametre. [44] [45] | |
Dihydrolipoamid dehydrogenase | Sus scrofa domestica | Kode KF 1.8.1.4 | 9001-18-7 | monomer, to forskellige former for dimer, tetramer [46] | Multiple/ledproteinfunktioner, [46] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter, [46] pH-afhængig oligomer ligevægt, [46] konformationelt forskellige oligomere former. [47] [48] [49] |
Dopamin beta monooxygenase | Bos taurus | Kode KF 1.14.17.1 | 9013-38-1 | dimerer, tetramerer [50] [51] [52] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [50] [51] [52] Karakteriseret oligomer ligevægt, [50] [51] [52] Oligomer-afhængige kinetiske parametre [50] [51] [52] |
Geranylgeranylpyrophosphatsyntase / Farnesyltransferase | Homo sapiens | Kode KF 2.5.1.29 | 9032-58-0 | hexamer, oktamer [53] [54] [55] | Effektormolekyler påvirker multimerisering [54] |
GDP-mannose 6-dehydrogenase | Pseudomonas aeruginosa | Kode KF 1.1.1.132 | 37250-63-8 | trimer, 2 tetramerer og hexamer [56] [57] | Specifik aktivitet afhængig af proteinkoncentration [58] kinetisk hysterese [58] |
Glutamat dehydrogenase | Bos taurus | Kode KF 1.4.1.2 | 9001-46-1 | aktive og inaktive højere ordens hexamere [59] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [60] karakteriserer ligevægten af oligomerer [59] |
Glutamat racemase | Mycobacterium tuberculosis, Escherichia coli, Bacillus subtilis, Aquifex pyrophilus | Kode KF 5.1.1.3 | 9024-08-02 | monomer, 2 dimerer, tetramer [61] [62] [63] [64] [65] | Multiple/ledproteinfunktioner, [66] [67] [68] Karakteriseret oligomer ligevægt, [64] [65] Konformationelt forskellige oligomere former [61] [62] [63] |
Glyceraldehyd-3-phosphat dehydrogenase | Oryctolagus cuniculas, Sus scrofa domestica | Kode KF 1.2.1.12 | 9001-50-7 | monomer, dimer, tetramer [69] Karakteriseret ligevægt af oligomerer, [70] Forskellige former har forskellige typer aktivitet [71] | |
Glycerol kinase | Escherichia coli | Kode KF 2.7.1.30 | 9030-66-4 | monomer og 2 tetramerer [72] [73] [74] | Karakteriseret oligomer ligevægt, [72] [73] [74] [75] Konformationelt distinkte oligomere former, [75] [76] Effektorfunktioner, der forhindrer domænebevægelse [76] |
HIV integrase | Humant immundefektvirus-1 | Kode KF 2.7.7.- | monomer, dimer, tetramer, højere orden. [77] [78] [79] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [80] Multiple/protein synergistiske funktioner, [77] [78] [79] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter [79] [80] | |
HPr kinase/phosphatase | Bacillus subtilis, Lactobacillus casei, Mycoplasma pneumoniae, Staphylococcus xylosus | Kode KF 2.7.1.- / Kode KF 3.1.3.- | 9026-43-1 | monomerer, dimerer, trimerer, hexamerer [81] [82] [83] [84] [85] [86] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [85] multiple/ledlige proteinfunktioner, [85] forskellige samlinger har forskellige aktiviteter, [85] pH-afhængig oligomer ligevægt [85] |
lactat dehydrogenase | Bacillus stearothermophilus | Kode KF 1.1.1.27 | 9001-60-9 | 2 dimerer, tetramer [87] [88] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [88] Karakteriseret oligomer ligevægt, [88] Specifik aktivitet afhængig af proteinkoncentration, [88] Mutationer skifter oligomer ligevægt, [89] Oligomer-afhængige kinetiske parametre, [88] Konformationelt distinkte oligomere former [90] |
Lon protease | Escherichia coli, Mycobacterium smegmatis | Kode KF 3.4.21.53 | 79818-35-2 | monomer, dimer, trimer, tetramer [91] [92] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [91] [92] substratbinding/omsætning påvirker multimerisering, [91] [92] specifik aktivitet afhængig af proteinkoncentration, [93] kinetisk hysterese [93] |
Mitokondriel NAD(P) + æblesyreenzym/malatdehydrogenase (oxaloacetatdecarboxylering) (NADP+) | Homo sapiens | Kode KF 1.1.1.40 | 9028-47-1 | monomer, 2 dimerer, tetramer [94] [95] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [94] Mutationer ændrer ligevægten af oligomerer, [96] Kinetisk hysterese, [95] |
Peroxiredoxiner | Salmonella typhimurium | Kode KF 1.6.4.- & Kode KF 1.11.1.15 | 207137-51-7 | 2 dimere, decamere | Konformationelt forskellige oligomere former, [97] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter [98] |
Phenylalanin hydroxylase | Homo sapiens | Kode KF 1.14.16.1 | 9029-73-6 | høj aktivitet tetramer, lav aktivitet tetramer. [99] | Substratbinding/omsætning påvirker multimerisering, [100] [101] konformationelt distinkte oligomere former [102] [103] |
Phosphoenolpyruvat carboxylase | Escherichia coli, Zea mays | Kode KF 4.1.1.31 | 9067-77-0 | inaktiv dimer, aktiv tetramer [104] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, karakteristisk ligevægt af oligomerer, [104] kinetisk hysterese, [104] konformationelt distinkte oligomere former [105] |
Phosphofructokinase | Bacillus stearothermophilus, Thermus thermophilus | Kode KF 2.7.1.11 | 9001-80-3 | inaktiv dimer, aktiv tetramer [104] [106] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [104] [106] Karakteriseret ved oligomer ligevægt [104] [106] |
Polyphenoloxidase | Agaricus bisporus, Malus domestica, Lactuca sativa L. | Kode KF 1.10.3.1 | 9002-10-2 | monomer, trimer, tetramer, oktamer, dodecamer [107] [108] | Multiple/ledproteinfunktioner, [109] Substratbinding/omsætning påvirker multimerisering, [110] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter, [111] Kinetisk hysterese [110] |
Porphobilinogen syntase | Drosophila melanogaster, Danio rerio | Kode KF 4.2.1.24 | 9036-37-7 | dimer, hexamer, oktamer [112] [113] | PBGS er prototypen for morfin. [112] |
pyruvatkinase | Homo sapiens | Kode KF 2.7.1.40 | 9001-59-6 | aktive og inaktive dimerer, aktiv tetramer, monomer, trimer, pentamer [114] [115] | Konformationelt adskilte oligomere former [114] [115] |
Ribonuklease A | Bos taurus | Kode KF 3.1.27.5 | 9901-99-4 | monomer, dimer, trimer, tetramer, hexamer, højere ordens pentamer [116] [117] [118] [119] [120] | Multiple/ledfunktioner af proteiner, [121] [122] [123] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter, [121] [122] [123] Konformationelt forskellige oligomere former [117] [119] [120] |
Ribonukleotid reduktase | Mus muskel | Kode KF 1.17.4.1 | 9047-64-7 | tetramer, hexamer [124] [125] [126] [127] | Effektormolekyler påvirker multimerisering. [127] |
S-adenosyl-L-homocysteinhydrolase | Dictyostelium discoideum | Kode KF 3.3.1.1 | 9025-54-1 | tetramer osv. [128] [129] [130] | Effektormolekyler påvirker multimerisering. [128] |
Bionedbrydende threonindehydratase / threonin ammoniak-lyase | Escherichia coli | Kode KF 4.3.1.19 | 774231-81-1 | 2 monomerer, 2 tetramerer [131] [132] [133] | Effektormolekyler påvirker multimerisering., [133] Karakteristisk ligevægt af oligomerer, [131] [132] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter [131] [132] [133] |
β-tryptase | Homo sapiens | Kode KF 3.4.21.59 | 97501-93-4 | aktive og inaktive monomerer, aktive og inaktive tetramerer [134] [135] [136] [137] [138] [139] [140] [141] [142] [143] | Specifik aktivitet afhængig af proteinkoncentration [144] karakteriserer ligevægten af oligomerer [144] |
tumor nekrose faktor alfa | Homo sapiens | 94948-61-5 | monomer, dimer, trimer [145] [146] | Forskellige forsamlinger har forskellige aktiviteter [147] | |
Uracil phosphoribosyltransferase | Escherichia coli | Kode KF 2.4.2.9 | 9030-24-4 | trimer, pentamer [148] | Effektormolekyler påvirker multimerisering, [148] Substratbinding/omsætning påvirker multimerisering, [148] Forskellige samlinger har forskellige aktiviteter [148] |
Enzymer | |
---|---|
Aktivitet | |
Regulering | |
Klassifikation | |
Typer |
|