| everolimus | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | dihydroxy-12-[( 2R )-1-[( 1S , 3R , 4R )-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15 ,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0 hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-pentone |
| Brutto formel | C53H83NO 14 _ _ _ _ |
| Molar masse | 958,224 g/mol |
| CAS | 159351-69-6 |
| PubChem | 6442177 |
| medicin bank | DB01590 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | L01XE10 , L04AA18 |
| Farmakokinetik | |
| Halvt liv | ~30 timer [1] |
| Administrationsmetoder | |
| Mundtlig | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Everolimus - er et derivat af sirolimus (rapamycin) og har samme virkningsmekanisme som sirolimus, har immunsuppressive og antitumoreffekter, er en mTOR-hæmmer. [2]
Immunsuppressivt middel, proliferativ signalhæmmer. Det har en immunsuppressiv virkning ved at hæmme antigenaktiveret T-celleproliferation, klonal ekspansion forårsaget af T-celle interleukiner (interleukin-2, interleukin-15). Hæmmer den intracellulære signalvej, som normalt fører til celleproliferation udløst af bindingen af T-cellevækstfaktorer til deres respektive receptorer. Blokering af signalet fører til standsning af celledeling på G1-stadiet af cellecyklussen. På molekylært niveau danner det et kompleks med det cytoplasmatiske protein FKBP-12. Fosforylering af p70 S6 kinase stimuleret af vækstfaktor hæmmes. Fosforylering af p70 S6-kinasen er under kontrol af FRAP, dvs. everolimus-FCBP-12-komplekset binder til FRAP. FRAP er et centralt regulatorisk protein, der styrer cellulær metabolisme, vækst og spredning; krænkelse af dets funktioner forklarer arrestationen af cellecyklussen forårsaget af everolimus. Everolimus har en anden virkningsmekanisme end ciclosporin. Kombinationen af everolimus med cyclosporin er mere effektiv end begge alene. Everolimus hæmmer proliferationen af hæmatopoietiske og ikke-hæmatopoietiske celler (glatte muskelceller). Spredning af vaskulære glatte muskelceller, udløst af beskadigelse af endotelceller, fører til dannelsen af neointima, som spiller en nøglerolle i patogenesen af kronisk afstødning.
Biotilgængeligheden af de dispergerbare tabletter (sammenlignet med en konventionel tablet) er 0,9. TCmax - 1-2 timer TCss - på den 4. dag. Ved anvendelse i doser på 0,75 mg og 1,5 mg 2 gange dagligt Cmax - henholdsvis 6,5-15,7 og 12,3-28,3 ng/ml; AUC - henholdsvis 44-106 og 72-160 ng•x h/ml. Når det bruges i doser på 0,5 mg og 1,5 mg 2 gange dagligt, er den basale blodkoncentration (bestemt om morgenen før næste dosis) henholdsvis 2,0-6,2 og 2,5-11,7 ng/ml. Basal koncentration korreleret med AUC (korrelationskoefficient 0,86-0,94). Koncentrationen i blodet er proportional med den indtagne dosis (i dosisområdet 0,5-15 mg). Forholdet mellem blodkoncentration og plasmakoncentration er 17-73% (afhængigt af koncentrationsværdierne i området - 5-5000 ng / ml). Når du tager tabletter sammen med et meget fedtholdigt måltid, reduceres Cmax og AUC med henholdsvis 60 % og 16 %. Kommunikation med proteiner - 74%. Fordelingsvolumen - 235-449 l; Fordelingsvolumen (ved steady state) - 110 l (afvigelse 36%). Everolimus er et substrat for CYP3A4 og P-glykoprotein. De vigtigste metaboliske veje er monohydroxylering og O-dealkylering. De to hovedmetabolitter dannes ved hydrolyse af den cykliske lacton og har ikke signifikant immunsuppressiv aktivitet. Den samlede clearance er 8, l / h (afvigelse - 27%). T1 / 2 - 21-35 timer Udskilles af tarmene (80%) og nyrerne (5%). Hos patienter med leverinsufficiens (klasse B på Child-Puge-skalaen) øges AUC med 2 gange. AUC-indekset korrelerer positivt med koncentrationen af bilirubin og en stigning i protrombintid og negativt med koncentrationen af serumalbumin. Hos børn fra 1 til 16 år øges clearance lineært afhængigt af alder, kropsoverfladeareal (0,49-1,92 m2), kropsvægt (11-77 kg); i ligevægt er clearance 7,2-12,2 l / h / m²; T1 / 2 - 19-41 timer Hos børn 1-16 år, der får everolimus i form af dispergerbare tabletter i en dosis på 0,8 mg / m (maksimalt 1,5 mg) 2 gange dagligt med cyclosporin (mikroemulsion), AUC - 60 -114 ng·x h/ml, hvilket svarer til det hos voksne, der får lægemidlet i en dosis på 0,75 mg 2 gange dagligt. Basalkoncentrationen i ligevægtstilstanden er 2,7-6,1 ng/ml. Hos patienter i alderen 16-70 år var der et fald i clearance med 0,3 % om året. Den samlede clearance hos patienter af negroid race er 20 % højere. Basal everolimus, akut afstødning og trombocytopeni er forbundet (hos nyre- og hjertetransplanterede inden for 6 måneder efter transplantation). Everolimus-eksponeringen forbliver stabil gennem det første år efter transplantationen. Farmakokinetikken hos patienter med nyre- og hjertetransplantation, der får everolimus 2 gange dagligt samtidig med cyclosporin (i form af en mikroemulsion), er sammenlignelig.
Forebyggelse af transplantatafstødning hos voksne nyre- og hjertetransplanterede modtagere med lav og moderat immunologisk risiko, der får grundlæggende immunsuppressiv behandling med cyclosporin (i form af en mikroemulsion) og kortikosteroider.
Udbredt og/eller metastatisk nyrecellecarcinom (med ineffektiviteten af anti-angiogene terapi). Brystkræft, nyrekræft, pancreas neuroendokrine tumorer, tuberøs sklerose.
Overfølsomhed, barndom.
Leversvigt, kronisk nyresvigt, graviditet. For DF indeholdende laktose (valgfrit): arvelig galactoseintolerance, laktasemangel, glucose-galactose malabsorption.
Inde, kun med mad eller uden det (for minimal variabilitet), umiddelbart efter transplantation, samtidig med cyclosporin (mikroemulsion); tabletter sluges hele med et glas vand (eller i form af dispergerbare tabletter) 0,5 mg 2 gange dagligt. Efter 4-5 dage justeres doseringsregimet (baseret på den basale koncentration af everolimus).
Ved leversvigt (klasse A eller B på Child-Puge-skalaen) reduceres dosis 2 gange (sammenlignet med gennemsnitsdosis) i tilfælde, hvor der er en kombination af to af indikatorerne: bilirubin mere end 34 μmol/l , albumin mindre end 35 g/l, protrombintid mere end 1,3 ifølge INR (stigning mere end 4 s). Dosis titreres baseret på terapeutisk monitorering.
Sorte (begrænset information) kan kræve en højere dosis for at opnå samme effekt som andre patienter, der får lægemidlet i anbefalede voksendoser.
Hyppighed: meget ofte (mere end 1/10), ofte (mere end 1/100 og mindre end 1/10), sjældent (mere end 1/1000 og mindre end 1/100), sjældent (mere end 1/10.000 og mindre end 1/1000), meget sjælden (mindre end 1/10000).
Fra de hæmatopoietiske organer: meget ofte - leukopeni (dosisafhængig, oftere i en dosis på 3 mg / dag); ofte - trombocytopeni (dosisafhængig, oftere ved en dosis på 3 mg/dag), anæmi (dosisafhængig, oftere ved en dosis på 3 mg/dag), koagulopati, trombotisk trombocytopenisk purpura / hæmolytisk-uremisk syndrom ; sjældent - hæmolyse .
Fra siden af metabolisme: meget ofte - hyperkolesterolæmi, hyperlipidæmi; ofte - hypertriglyceridæmi.
Fra siden af det kardiovaskulære system: ofte - forhøjet blodtryk, lymfocele (under nyretransplantation), flebotrombose.
Fra åndedrætssystemet: ofte - lungebetændelse; sjældent - lungebetændelse.
Fra fordøjelsessystemet: ofte - mavesmerter, diarré, kvalme, opkastning.
På hudens side: ofte - angioødem (mens du tager ACE-hæmmere), acne, komplikationer fra operationssåret; sjældent - udslæt.
Fra muskuloskeletale systemet: sjældent - myalgi.
Fra det genitourinære system: ofte - urinvejsinfektioner; sjældent - renal tubulær nekrose, pyelonefritis, hypogonadisme hos mænd (fald i testosteronkoncentration, stigning i LH-koncentration).
Andet: ofte - virale, bakterielle, svampeinfektioner, sepsis, hævelse, smerte; sjældent - sårinfektion, hepatitis, leverdysfunktion, gulsot, øget ALT, AST, GGT.
Måske (hos patienter observeret i mindst 1 år) forekomsten af lymfomer eller lymfoproliferative sygdomme (hos 1,4% af patienterne, der fik everolimus 1,5 mg eller 3 mg / dag, i kombination med andre immunsuppressiva); ondartede neoplasmer i huden (hos 1,3 % af patienterne), andre former for malignitet (hos 1,2 % af patienterne).
Behandling: symptomatisk.
Det metaboliseres med deltagelse af CYP3A4-isoenzymet, er et substrat for P-glycoprotein-bærerproteinet, derfor anbefales det ikke at bruge potente hæmmere eller inducere af CYP3A4.
P-glykoproteinhæmmere kan reducere frigivelsen af everolimus fra tarmceller og øge dens serumkoncentration.
Everolimus var en kompetitiv hæmmer af CYP3A4 og CYP2D6, hvilket potentielt øgede koncentrationerne af lægemidler, der blev metaboliseret under deltagelse af disse enzymer. Der bør udvises forsigtighed ved samtidig administration af everolimus med CYP3A4- og CYP2D6-substrater, der har et snævert terapeutisk indeks.
Biotilgængeligheden af everolimus øges signifikant ved samtidig brug af cyclosporin (en hæmmer af CYP3A4/P-glykoprotein).
Mikroemulsionscyclosporin øger everolimus AUC med 168 % (46-365 %) og Cmax med 82 % (25-158 %) sammenlignet med everolimus alene. Ved ændring af dosis af ciclosporin kan en dosisjustering af everolimus være nødvendig.
Den kliniske betydning af everolimus' effekt på cyclosporins farmakokinetik er minimal hos nyre- og hjertetransplanterede patienter, der får cyclosporin i form af en mikroemulsion.
Brug af everolimus efter flere doser rifampicin (CYP3A4-inducer) øger clearance af everolimus med 3 gange, reducerer Cmax med 58 % og AUC med 63 %.
Kombineret brug af everolimus og rifampicin anbefales ikke.
Administration af en enkelt dosis everolimus med atorvastatin (et CYP3A4-substrat) eller pravastatin (et P-glycoprotein-substrat) har ingen klinisk effekt på farmakokinetikken af atorvastatin, pravastatin, everolimus eller på den samlede plasma-HMG-CoA-reduktase-bioreaktivitet. Disse resultater tager dog ikke højde for virkningen af andre hæmmere af HMG-CoA-reduktase. Patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmere, bør observeres for udvikling af rabdomyolyse og andre bivirkninger.
Moderate hæmmere af CYP3A4 og P-glycoprotein (fluconazol, erythromycin, verapamil, nicardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) kan øge koncentrationen af everolimus i blodet.
CYP3A4-inducere (perikon, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, efavirenz, nevirapin) kan øge metabolismen af everolimus og nedsætte dets blodniveauer.
Grapefrugtjuice påvirker aktiviteten af cytochrom P450 og P-glycoprotein, så dets samtidige brug med everolimus bør undgås.
Under behandling med everolimus kan vaccination være mindre effektiv. Brug af levende vacciner bør undgås.
Specielle instruktioner. Behandling bør kun administreres af klinikere med erfaring i immunsuppressiv behandling efter organtransplantation og i stand til at overvåge fuldblodskoncentrationer af everolimus.
Hos patienter med en basal koncentration på 3 ng/ml eller mere er hyppigheden af akut afstødning (nyrer og hjerter) lavere end hos patienter med en basal koncentration på mindre end 3 ng/ml.
Den anbefalede øvre grænse for den terapeutiske koncentration af everolimus er 8 ng/ml.
Hos patienter med leverinsufficiens, med samtidig brug af kraftige inducere og hæmmere af CYP3A4, ved skift til anden LF og/eller hvis dosis af ciclosporin er væsentligt reduceret, er det nødvendigt at kontrollere koncentrationen af everolimus i blodet.
Everolimus-koncentrationerne er noget lavere med dispergerbare tabletter end med konventionelle tabletter.
Da cyclosporin interagerer med everolimus, er et fald i koncentrationen af sidstnævnte muligt, hvis koncentrationen af cyclosporin reduceres betydeligt (basal koncentration mindre end 50 ng / ml).
Everolimus bør ikke anvendes i længere tid med fuld dosis ciclosporin. Dosisreduktion af ciclosporin påbegyndes 1 måned efter nyretransplantation, hvilket resulterer i en forbedring af nyrefunktionen.
Den anbefalede koncentration af cyclosporin (2 timer efter administration): 0-4 uger - 1000-1400 ng / ml; 5-8 uger - 700-900 ng / ml; 9-12 uger - 550-650 ng / ml; 13-52 uger - 350-450 ng/ml. I dette tilfælde skal den basale koncentration af cyclosporin være (ng / ml): 1. måned - 125-353; 3. måned - 46-216; 6. måned - 22-142; 12. måned - 33-89.
Det er meget vigtigt (i den tidlige post-transplantationsperiode), at everolimus- og ciclosporinkoncentrationerne ikke falder under det terapeutiske område for at minimere risikoen for svigt. Før dosis af ciclosporin reduceres, skal det præciseres, at ligevægtskoncentrationen af everolimus er 3 ng/ml eller mere.
Der er begrænsede data om brugen af everolimus, når basale ciclosporinniveauer er mindre end 50 ng/ml eller vedligeholdelsesfase ciclosporinniveauer er mindre end 350 ng/ml.
Hvis patienten ikke kan tåle en reduktion i dosis af ciclosporin, bør den efterfølgende brug af everolimus genovervejes.
Hos hjertetransplanterede patienter i vedligeholdelsesfasen bør dosis af ciclosporin reduceres for at forbedre nyrefunktionen.
Hvis nyrefunktionen forværres, eller hvis CC er mindre end 60 ml/min, er en korrektion af behandlingsregimen nødvendig. Dosis af cyclosporin indstilles på basis af dets basale koncentration.
Ved hjertetransplantation er der begrænsede data om brugen af everolimus med en basal ciclosporinkoncentration på mindre end 175 ng/ml i de første 3 måneder; mindre end 135 ng/ml — for den 6. måned; mindre end 100 ng / ml - efter 6 måneder.
Everolimus anvendes samtidig med cyclosporin i form af en mikroemulsion, basiliximab og kortikosteroider.
Samtidig administration med potente CYP3A4-hæmmere (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) og induktorer (rifampicin, rifabutin) anbefales ikke, medmindre den forventede fordel opvejer den potentielle risiko.
Det er nødvendigt at kontrollere koncentrationen af everolimus i blodet under brug med inducere eller hæmmere af CYP3A4 og efter deres annullering.
I løbet af behandlingsperioden bør patientens tilstand overvåges for at påvise hudneoplasmer; udsættelse for UV-stråling, sollys bør minimeres, passende solbeskyttelse bør anvendes. Risikoen for hudneoplasmer er mere forbundet med varigheden og intensiteten af immunsuppression end med brugen af et bestemt lægemiddel. Overdreven immunsuppression disponerer for udvikling af infektioner, især opportunistiske. Der er rapporter om fatale infektioner og sepsis.
Inden for 3 måneder efter transplantation anbefales CMV-infektionsprofylakse (hos patienter med øget risiko for at udvikle infektion).
Den kombinerede brug af everolimus med cyclosporin (mikroemulsion) øger serumkolesterol og triglycerider, hvilket kan kræve passende behandling. Patienter bør monitoreres for hyperlipidæmi, behandles med lipidsænkende lægemidler om nødvendigt og gives en passende diæt.
I tilfælde af påvisning af hyperlipidæmi ved udnævnelse af immunsuppressive lægemidler er det nødvendigt at vurdere risiko/benefit-forholdet.
Risiko/benefit-forholdet ved fortsat everolimus-behandling hos patienter med svær refraktær hyperlipidæmi bør vurderes. Patienter, der får HMG-CoA-reduktasehæmmere og/eller fibrater, bør observeres for udvikling af bivirkninger forårsaget af ovennævnte lægemidler.
Under behandlingen rådes alle patienter til at overvåge nyrefunktionen. Med en stigning i CC bør spørgsmålet om at korrigere immunsuppressiv terapi (reduktion af dosis af cyclosporin) løses.
Der skal udvises forsigtighed ved brug af andre lægemidler, der har en negativ effekt på nyrefunktionen. Der er begrænsede data om brugen af everolimus til børn, der gennemgår nyretransplantation.
Hos patienter med leverinsufficiens bør den basale koncentration af everolimus i fuldblod overvåges nøje.
Kvinder i den fødedygtige alder bør rådes til at bruge effektiv prævention under behandlingen og i 8 uger efter endt behandling.