Fasudil

Fasudil
Kemisk forbindelse
IUPAC 5-(1,4-diazepan-1-sulfonyl)isoquinolin
Brutto formel C14H17N3O2S _ _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 291,36 g/mol
CAS 103745-39-7
PubChem 3547
medicin bank DB08162
Forbindelse
Klassifikation
ATX C04AX32
Farmakokinetik
Halvt liv 0,76 timer. Aktiv metabolit (hydroxyfasudil) 4,66 timer.

Fasudil , tidligere kendt som HA1077 eller AT-877 , er en Rho-associeret proteinkinase (ROCK) hæmmer og vasodilator [1] . Det blev oprindeligt karakteriseret som en calciumantagonist, der adskiller sig fra de tidligere kendte calciumblokkere såsom verapamil , diltiazem og nicardipin, idet den kunne forhindre arterielle sammentrækninger under tilstande, hvor andre calciumkanalblokkere ikke virkede [2] .

Fasudil var den første ROCK-hæmmer klinisk godkendt i Japan til sikker forebyggelse og behandling af cerebrovaskulær spasmer efter subaraknoidal blødning [3] og til forebyggelse af intelligens og hukommelsestab set hos patienter med slagtilfælde og ældre [4] [5]

Derudover er fasudil blevet foreslået til behandling af pulmonal vaskulær hypertension [6] såvel som til behandling af en række sygdomme forbundet med fibrose i lungerne [7] [8] , lever [9] og hjertemuskel [ 10] .

En diskussion af adskillige artikler om sikkerheden og effektiviteten af ​​fasudil i dets kliniske brug viste, at på trods af dets vellykkede introduktion i klinisk praksis i Japan og Kina i mere end 20 år, står brugen af ​​fasudil i andre lande over for visse begrænsninger. Selvom fasudil hæmmer begge isoformer af ROCK (ROCK1 og ROCK2) mere potent end andre kinaser, er nogle af dets bivirkninger, herunder hypotension, hudreaktioner og reversibel nyreinsufficiens, væsentlige barrierer for dens udbredte anvendelse [11] .

Billig og let syntetiseret kommercielt, fasudil [12] [13] er mindst lige så effektiv som dyr Y-27632 i stamcellekultur [14] og kunne erstatte Y-27632 i pluripotent stamcelleforskning. [femten]

Se også

Noter

  1. ↑ Shi, J., & Wei, L. (2013). Rho-kinaser i kardiovaskulær fysiologi og patofysiologi: effekten af ​​fasudil. Journal of cardiovascular pharmacology, 62(4). doi : 10.1097/FJC.0b013e3182a3718f PMC 3884946
  2. ↑ Asano, TO, Ikegaki, IC, Satoh, S., et al., & Hidaka, H. (1987). Virkningsmekanisme af et nyt antivasospasme-lægemiddel, HA1077. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241(3), 1033-1040. PMID 3598899
  3. ↑ Liu, GJ, Wang, ZJ, Wang, YF, Xu, LL, Wang, XL, Liu, Y., ... & Zeng, YJ Systematisk vurdering og meta-analyse af fasudils effektivitet og sikkerhed i behandlingen af cerebral vasospasme hos patienter med subaraknoidal blødning. Europæisk tidsskrift for klinisk farmakologi. 2012; 68(2): 131-139. doi : 10.1007/s00228-011-1100-x PMID 21837395
  4. ↑ Huentelman, MJ, Stephan, D.A., Talboom, J., Corneveaux, JJ, Reiman, D.M., Gerber, JD, ... & Bimonte-Nelson, H.A. (2009). Perifer levering af en ROCK-hæmmer forbedrer indlæring og arbejdshukommelse. Behavioural neuroscience.; 123(1), 218-223 doi : 10.1037/a0014260 PMC 2701389
  5. ↑ Zamboni, V., Jones, R., Umbach, A., et al., & Merlo, G. (2018). Rho GTPpaser i intellektuelt handicap: Fra genetik til terapeutiske muligheder. Internationalt tidsskrift for molekylære videnskaber.; 19(6), 1821. doi : 10.3390/ijms19061821 PMC 6032284
  6. ↑ Zhuang, R., Wu, J., Lin, F., Han, L., Liang, X., Meng, Q., ... & Fan, H. (2018). Fasudil bevarer lungens endotelfunktion og reducerer pulmonal vaskulær ombygning i en rottemodel af pulmonal hypertension i slutstadiet med venstre hjertesygdom. Internationalt tidsskrift for molekylær medicin, 42(3), 1341-1352. {{doi:10.3892/ijmm.2018.3728}} PMC 6089763
  7. ↑ Qi, XJ, Ning, W., Xu, F., Dang, HX, Fang, F., & Li, J. (2015). Fasudil, en hæmmer af Rho-associeret coiled-coil kinase, dæmper hyperoksi-induceret lungefibrose hos neonatale rotter. International journal of clinical and experimental pathology, 8(10), 12140. PMC 4680343
  8. ↑ Abedi, F., Hayes, A.W., Reiter, R., & Karimi, G. (2020). Akut lungeskade: Rho kinaseinhibitorers terapeutiske rolle. Pharmacological Research, 155, 104736. doi : 10.1016/j.phrs.2020.104736
  9. ↑ Zhou, H., Fang, C., Zhang, L., Deng, Y., Wang, M., & Meng, F. (2014). Fasudil hydrochloridhydrat, en Rho-kinasehæmmer, forbedrer leverfibrose hos rotter med type 2-diabetes. Kinesisk medicinsk tidsskrift, 127(2), 225-231. doi : 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20131917
  10. ↑ Ho, TJ, Huang, CC, Huang, CY og Lin, WT Fasudil, en Rho-kinase-hæmmer, beskytter mod overdreven udholdenhedstræningstræningsinduceret hjertehypertrofi, apoptose og fibrose hos rotter. Europæisk tidsskrift for anvendt fysiologi. 2012; 112(8): 2943-2955. doi : 10.1007/s00421-011-2270-z
  11. ↑ Mulherkar, S., & Tolias, KF (2020). RhoA-ROCK-signalering som et terapeutisk mål ved traumatisk hjerneskade. Cells, 9(1), 245. doi : 10.3390/celler9010245 PMC 7016605
  12. ↑ YAO, JW, WANG, CP, ZHANG, XJ og XU, WF (2012). Syntese af fasudilhydrochlorid. Qilu Pharmaceutical Affairs, (8), 3.
  13. ↑ Metode til fremstilling af fasudilhydrochlorid
  14. ↑ Chapman, S., McDermott, DH, Shen, K., Jang, MK, & McBride, AA. Virkningen af ​​Rho-kinasehæmning på langsigtet keratinocytproliferation er hurtig og betinget. Stamcelleforskning og terapi. 2014; 5(2): 60. doi : 10.1186/scrt449 PMC 4055106
  15. ↑ Så S, Lee Y, Choi J, Kang S, Lee JY, Hwang J, et al. (2020) Den Rho-associerede kinasehæmmer fasudil kan erstatte Y-27632 til brug i human pluripotent stamcelleforskning. PLoS ONE 15(5): e0233057. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0233057