Ubiquitin

Ubiquitin (fra engelsk  ubiquitous  - "ubiquitous") er et lille (8,5 kDa ) konservativt eukaryotisk protein , involveret i reguleringen af ​​intracellulær nedbrydning af andre proteiner, såvel som i modifikationen af ​​deres funktioner. Det er til stede i næsten alle væv i flercellede eukaryoter, såvel som i encellede eukaryote organismer. Ubiquitin blev opdaget i 1975 af Gideon Goldstein et al . [1] og karakteriseret i 1970'erne-80'erne [2] . Der er fire ubiquitin-kodende gener i det menneskelige genom : UBB , UBC , UBA52 og RPS27A [3] .

Ubiquitinering er den post-translationelle binding af ubiquitin-ligaser af en eller flere ubiquitinmonomerer via en kovalent binding til sideaminogrupperne i målproteinet. Vedhæftningen af ​​ubiquitin kan have forskellige virkninger på målproteiner: det påvirker intracellulær lokalisering , påvirker deres aktivitet, fremmer eller forhindrer protein-protein-interaktioner [4] [5] [6] . Den første opdagede funktion af ubiquitin var imidlertid den proteolytiske nedbrydning af proteiner mærket med polyubiquitinkæder (hvor efterfølgende ubiquitinenheder er knyttet til sideaminogrupperne i det tidligere ubiquitinmolekyle) ved hjælp af 26S- proteasomet . Ubiquitin regulerer også så vigtige processer som spredning , udvikling og differentiering af celler , respons på stress og patogener og DNA-reparation .

I 2004 blev Aaron Ciechanover , Avram Hershko og Irving Rose tildelt Nobelprisen i kemi "for deres opdagelse af ubiquitin-medieret proteinnedbrydning" [7] .

Opdagelseshistorie

Ubiquitin (oprindeligt navngivet allestedsnærværende immunopoietisk polypeptid ) blev først identificeret i 1975 [1] som et 8,5 kDa protein med ukendt funktion, til stede i alle eukaryote celler.

Ubiquitin-gener

Pattedyr (inklusive mennesker) har 4 forskellige gener, der koder for ubiquitin. Hvert af UBA52- og RPS27A-generne koder for en enkelt kopi af ubiquitin som en del af et polyprotein (et polypeptid bestående af forstadier til flere proteiner, som efterfølgende adskilles som et resultat af begrænset proteolyse af broerne mellem dem): UBA52-genproduktet er oprindeligt syntetiseret som ubiquitin "vedhæftet" til L40- ribosomproteinet , og RPS27A-genproduktet som ubiquitin "hæftet" til S27a. UBB- og UBC - generne koder for flere kopier af ubiquitin som en del af precursor-polyproteinerne [3] .

Ubiquitination

Ubiquitinering (også kendt som ubiquitylering) er en enzymatisk posttranslationel modifikation (PTM), der involverer tilsætning af ubiquitin til et proteinsubstrat . Oftest sker bindingen med dannelsen af ​​en isopeptidbinding mellem carboxylgruppen i den sidste aminosyrerest af ubiquitin ( glycin -76) og aminogruppen i sidekæden af ​​lysinresten af ​​substratproteinet.

Forskellige ubiquitin-modifikationer

Ubiquitinering påvirker cellulære processer ved at regulere proteinnedbrydning (gennem proteasomer og lysosomer), koordinere subcellulær lokaliseringproteiner, deres aktivering og inaktivering og modulering af protein-protein-interaktioner [4] [5] [6] . Disse virkninger medieres af forskellige typer ubiquitinering af substratproteiner, for eksempel vedhæftning af et enkelt ubiquitinmolekyle til substratet (monoubiquitinering) eller binding af forskellige ubiquitinkæder (polyubiquitinering) [8] .

Monoubiquitination

Monoubiquitinering  er tilføjelsen af ​​et ubiquitin-molekyle til et substratprotein. Multipel monoubiquitinering (multiubiquitinering) er bindingen af ​​flere enkelte ubiquitinmolekyler til individuelle lysinrester i et substratprotein. Monoubiquitinering og polyubiquitinering af de samme proteiner kan have forskellige konsekvenser for dem. Det menes, at før dannelsen af ​​polyubiquitinkæder er det nødvendigt at vedhæfte et enkelt ubiquitinmolekyle [8] .

Polyubiquitinering

Polyubiquitinering  er dannelsen af ​​polyubiquitinkæder på en enkelt lysinrest af et substratprotein. Efter at den allerførste ubiquitinrest er knyttet til substratproteinet, kan de næste ubiquitinmolekyler binde sig til den første; som følge heraf dannes en polyubiquitinkæde [8] . Disse kæder dannes gennem dannelsen af ​​en isopeptidbinding mellem carboxylgruppen i den C-terminale glycinrest i et ubiquitinmolekyle og aminogruppen i et andet ubiquitinmolekyle, der allerede er forbundet med substratproteinet. Ubiquitin har syv lysinrester og en N-terminal , der kan tjene som bindingspunkter for efterfølgende ubiquitinmolekyler: disse er lysinrester i positionerne K6, K11, K27, K29, K33, K48 og K63. Den første, der identificeres, og derfor den bedst karakteriserede, er polyubiquitinkæder dannet af bindinger med lysin-48-rester. Kæder bundet gennem lysin-63 er også ret velkarakteriseret, mens funktionen af ​​kæder forbundet gennem andre lysinrester, blandede og forgrenede kæder, N-terminale lineære kæder og heterologe kæder (bestående af ubiquitin spækket med andre ubiquitin-lignende proteiner) forbliver uklart [8] [9] [10] [11] [12] .

Ved hjælp af polyubiquitin-kæder dannet af en binding gennem lysin-48-resten markeres målproteiner for proteolytisk nedbrydning.

Polyubiquitin-kæder dannet ved binding gennem lysin-63-resten er ikke forbundet med proteasomal nedbrydning af substratproteinet. Tværtimod spiller disse polyubiquitinkæder en nøglerolle i koordineringen af ​​andre processer såsom rettet endocytose , inflammation , translation og DNA-reparation [13] .

Mindre er kendt om atypiske polyubiquitin-kæder (ikke forbundet via lysin-48-rester), men forskning er begyndt at udforske deres rolle i celler [10] . Der er bevis for, at atypiske kæder dannet ved binding gennem lysinresterne 6, 11, 27, 29 og N-terminale kæder kan inducere proteasomal nedbrydning af proteiner [14] [15] .

Det er kendt om eksistensen af ​​forgrenede polyubiquitinkæder indeholdende bindinger af mange typer [16] . Funktionen af ​​disse kæder er ukendt [17] .

Struktur af polyubiquitin-kæder

Polyubiquitin-kæder dannet af bindinger af forskellige typer har en specifik effekt på de proteiner, de er knyttet til. Specificiteten af ​​denne effekt skyldes forskelle i konformationen af ​​proteinkæder. Polyubiquitinkæder dannet af bindinger gennem lysinrester i positionerne 29, 33 [18] , 63 og N-terminale kæder har for det meste en lineær struktur, kendt som åbne konformationskæder. Kæder dannet af bindinger gennem resterne K6, K11 og K48 danner en lukket konformation. Ubiquitin-molekyler i lineære kæder interagerer ikke med hinanden, med undtagelse af kovalente isopeptidbindinger, der forbinder dem.. Tværtimod har kæder med en lukket konformation aminosyrerester på deres overflade, som kan interagere med hinanden. Når konformationen af ​​polyubiquitin-kæder ændres, blotlægges nogle dele af ubiquitin-molekylerne, mens andre er skjult inde i kuglerne, så forskellige bindinger genkendes af proteiner, der er specifikke for de unikke topologier , der er karakteristiske for disse bindinger. Ubiquitin - bindende proteiner har ubiquitin-bindende domæner ( UBD'er) .  Afstandene mellem individuelle ubiquitin-underenheder i kæder dannet af bindinger gennem lysin-48 og i kæder forbundet gennem lysin-63 adskiller sig fra hinanden. Ubiquitin-bindende proteiner bruger denne egenskab til at skelne mellem forskellige typer kæder: kortere afstandsstykker mellem motiver, der interagerer med ubiquitin,tillade binding af lysin-48-bundne (kompakte) polyubiquitin-kæder og længere kæder af lysin-63-bundne. Der er mekanismer til at skelne mellem lineære kæder forbundet gennem lysin-63 og lineære N-terminale kæder , som det fremgår af det faktum, at lineære N-terminale kæder kan inducere proteasomal nedbrydning af substratproteiner [13] [15] [17] .

Litteratur

• Layfield, Rhonda. Ubiquitin-Proteasomsystemet  (neopr.) . L .: Portland Press, 2005. - ISBN 9781855781535 .

Noter

1. ↑ 1 2 Goldstein G., Scheid M., Hammerling U., Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA Isolering af et polypeptid, der har lymfocytdifferentierende egenskaber og sandsynligvis er repræsenteret universelt i levende celler  //  Proceedings of the National Academy of Sciences af Amerikas Forenede Stater  : tidsskrift. - 1975. - Januar ( bind 72 , nr. 1 ). - S. 11-5 . - doi : 10.1073/pnas.72.1.11 . — PMID 1078892 .
2. ↑ Wilkinson KD  Opdagelsen af ​​ubiquitinafhængig proteolyse  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - Oktober ( bind 102 , nr. 43 ). - P. 15280-15282 . - doi : 10.1073/pnas.0504842102 . — PMID 16230621 .
3. ↑ 1 2 Kimura Y., Tanaka K. Reguleringsmekanismer involveret i kontrollen af ​​ubiquitin-homeostase   // J Biochem . : journal. - 2010. - Bd. 147 , nr. 6 . - s. 793-798 . - doi : 10.1093/jb/mvq044 . — PMID 20418328 .
4. ↑ 1 2 Glickman MH, Ciechanover A. Den ubiquitin-proteasom proteolytiske vej: ødelæggelse for konstruktionens skyld   // Physiol . Rev. : journal. - 2002. - April ( bd. 82 , nr. 2 ). - s. 373-428 . - doi : 10.1152/physrev.00027.2001 . — PMID 11917093 .
5. ↑ 1 2 Mukhopadhyay D., Riezman H. Proteasom-uafhængige funktioner af ubiquitin i endocytose og signalering  //  Science : journal. - 2007. - Januar ( bind 315 , nr. 5809 ). - S. 201-205 . - doi : 10.1126/science.1127085 . — PMID 17218518 .
6. ↑ 1 2 Schnell JD, Hicke L. Ikke-traditionelle funktioner af ubiquitin og ubiquitin-bindende proteiner  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2003. - September ( bind 278 , nr. 38 ). - P. 35857-35860 . - doi : 10.1074/jbc.R300018200 . — PMID 12860974 .
7. ↑ Lenta.ru: Fremskridt: Israelere og en amerikaner modtog Nobelprisen i kemi for proteinforskning (utilgængeligt link) . Hentet 25. november 2010. Arkiveret fra originalen 11. november 2010. (ubestemt) 
8. ↑ 1 2 3 4 Komander D. Den nye kompleksitet af protein ubiquitinering   // Biochem . soc. Trans. : journal. - 2009. - Oktober ( bind 37 , nr. Pt 5 ). - P. 937-953 . - doi : 10.1042/BST0370937 . — PMID 19754430 .
9. ↑ Peng J., Schwartz D., Elias JE, Thoreen CC, Cheng D., Marsischky G., Roelofs J., Finley D., Gygi SP A proteomics approach to understanding protein ubiquitination  // Nature Biotechnology  :  journal . - Nature Publishing Group , 2003. - August ( bd. 21 , nr. 8 ). - s. 921-926 . - doi : 10.1038/nbt849 . — PMID 12872131 .
10. ↑ 1 2 Ikeda F., Dikic I. Atypiske ubiquitinkæder: nye molekylære signaler. 'Protein Modifications: Beyond the Usual Suspects' anmeldelsesserie  // EMBO Rep  . : journal. - 2008. - Juni ( bind 9 , nr. 6 ). - S. 536-542 . - doi : 10.1038/embor.2008.93 . — PMID 18516089 .
11. ↑ Xu P., Peng J. Karakterisering af polyubiquitin-kædestruktur ved middel-ned massespektrometri   // Anal . Chem. : journal. - 2008. - Maj ( bind 80 , nr. 9 ). - S. 3438-3444 . doi : 10.1021 / ac800016w . — PMID 18351785 .
12. ↑ Kirisako T., Kamei K., Murata S., Kato M., Fukumoto H., Kanie M., Sano S., Tokunaga F., Tanaka K., Iwai K. Et ubiquitin-ligasekompleks samler lineære polyubiquitin-kæder  (fr. . .)  // EMBO J. :magasin. - 2006. - Octobre ( vol. 25 , nr . 20 ). - P. 4877-4887 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601360 . — PMID 17006537 .
13. ↑ 1 2 Miranda M., Sorkin A. Regulering af receptorer og transportører ved ubiquitinering: ny indsigt i overraskende lignende mekanismer   // Mol . Interv. : journal. - 2007. - Juni ( bind 7 , nr. 3 ). - S. 157-167 . - doi : 10.1124/mi.7.3.7 . — PMID 17609522 .
14. ↑ Kravtsova-Ivantsiv Y., Ciechanover A. Ikke-kanoniske ubiquitin-baserede signaler for proteasomal nedbrydning  //  Journal of Cell Science : journal. — Selskabet af Biologer, 2012. - Februar ( vol. 125 , nr. Pt 3 ). - s. 539-548 . - doi : 10.1242/jcs.093567 . — PMID 22389393 .
15. ↑ 1 2 Zhao S., Ulrich HD Distinkte konsekvenser af posttranslationel modifikation ved lineære versus K63-forbundne polyubiquitinkæder  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - April ( bind 107 , nr. 17 ). - P. 7704-7709 . - doi : 10.1073/pnas.0908764107 . — PMID 20385835 .
16. ↑ Kim HT, Kim KP, Lledias F., Kisselev AF, Scaglione KM, Skowyra D., Gygi SP, Goldberg AL Visse par af ubiquitin-konjugerende enzymer (E2s) og ubiquitin-proteinligaser (E3s) syntetiserer ikke-nedbrydelige gaffelkæder, der indeholder ubiquitin-kæder alle mulige isopeptidbindinger  (engelsk)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2007. - Juni ( bd. 282 , nr. 24 ). - P. 17375-17386 . - doi : 10.1074/jbc.M609659200 . — PMID 17426036 .
17. ↑ 1 2 Komander D., Rape M. The ubiquitin code  (engelsk)  // Annu. Rev. Biochem. : journal. - 2012. - Bd. 81 . - S. 203-229 . - doi : 10.1146/annurev-biochem-060310-170328 . — PMID 22524316 .
18. ↑ Michel MA, Elliot PR, Swatek KN, et al. Samling og specifik genkendelse af K29- og K33-forbundet polyubiquitin  //  Mol - celle : journal. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.01.042 . — PMID 25752577 .

Links

• Nobelprisen i kemi 2004, populær information
• Biomolecule.ru/Omnipresent ubiquitin

Ordbøger og encyklopædier	Flot dansk Fantastisk catalansk Fantastisk norsk jorden rundt Britannica (online) Brockhaus
I bibliografiske kataloger	GND : 4314848-7 J9U : 987007532181305171 LCCN : sh88001325 NDL : 01150217