DNA-skade

DNA-skade  er en ændring i den kemiske struktur af DNA , såsom et enkeltstrenget eller dobbeltstrenget brud i sukker-phosphat-rygraden af ​​DNA, tab eller kemisk ændring af nitrogenholdige baser , tværbinding af DNA-kæder, tværbinding af DNA-protein. Strukturen af ​​DNA i en celle forstyrres jævnligt på grund af det faktum, at der under naturlig metabolisme dannes forbindelser, der har evnen til at beskadige DNA. Disse forbindelser omfatter reaktive oxygenarter , reaktive nitrogenarter , reaktive carbonylgrupper , lipidperoxidationsprodukter og alkyleringsmidler [1]. Hyppigheden af ​​DNA-skader forårsaget af eksponering for naturlige cellulære metabolitter når ifølge nogle estimater titusindvis af hændelser pr. dag pr. celle [2] . DNA kan også blive beskadiget ved udsættelse for eksterne stoffer såsom ioniserende stråling eller kemiske mutagener .

DNA-skader skal skelnes fra mutationer . DNA-skader er unormale kemiske strukturer i DNA, mens mutationer er ændringer i sekvensen af ​​standard basepar: A ( adenosin ), T ( thymidin ), C ( cytidin ), G ( guanosin ).

De fleste DNA-skader kan repareres under DNA-reparation , men DNA-reparation er for det første ikke helt effektiv, og for det andet fører DNA-skadereparation i nogle tilfælde til fejl og som følge heraf til forekomsten af ​​mutationer. Derudover er der evidens for, at processen med at reparere nogle DNA-skader, nemlig DNA-dobbeltstrengsbrud, kan føre til epigenetiske ændringer i form af methylering af det omgivende DNA og som følge heraf genekspressionsdæmpning [ 3] .

DNA-skade kan udløse programmeret celledød, dvs. apoptose [4] . Ukorrigeret DNA-skade kan ophobes i ikke-delende post-mitotiske celler, såsom hjerne- eller muskelceller hos voksne pattedyr, og kan være årsagen til aldring [5] [6] [7] . I delende celler, såsom intestinale epitelceller eller hæmatopoietiske knoglemarvsceller, kan fejl i DNA-skadereparation føre til mutationer, der overføres til efterfølgende generationer af celler, og nogle af disse mutationer kan have onkogent potentiale.

Indvirkning på livet

Indirekte bevis for, at DNA-skader er et alvorligt problem for levende organismer, er, at der er fundet DNA-reparation i alle cellulære organismer, der er blevet undersøgt for dets tilstedeværelse. For eksempel i bakterier findes et regulatorisk netværk rettet mod at reparere DNA-skader (kaldet SOS-respons i Escherichia coli ) i mange bakteriearter. E. coli RecA-proteinet , som er nøglen i SOS-responsreaktioner, tilhører en udbredt klasse af proteiner, der udveksler DNA-strenge i processen med homolog rekombination, en mekanisme, der sikrer genomets stabilitet ved at reparere DNA-brud [8] . Gener homologe med RecA og andre centrale SOS-responsgener er blevet fundet i næsten alle bakterielle genomer, der er sekventeret til dato, hvilket tyder på en gammel oprindelse og udbredt rekombinationel reparation af DNA-skader [9] . Rekombinaser homologe med RecA er også udbredte blandt eukaryoter . For eksempel i fissionsgær og i humane celler fremmer RecA-homologer udvekslingen af ​​DNA-strenge i helix-helix-komplekset , hvilket er nødvendigt for reparation af DNA-dobbeltstrengsbrud [10] [11] .

Vigtigheden af ​​at opretholde integriteten af ​​DNA i cellen er også indikeret af det faktum, at mange cellulære energiressourcer investeres i processerne til reparation af DNA-skader. Ifølge nogle skøn kræver reparationen af ​​kun ét DNA-dobbeltstrengsbrud i en menneskelig celle mere end 10.000 ATP-molekyler, som bruges i processen med skadedetektion, dannelse af reparationsfoci og dannelse af homologe rekombinationskomplekser, der involverer Rad51 [6] .

Hyppighed af intern DNA-skade

Listen nedenfor illustrerer de hyppigheder, hvormed nye naturlige DNA-skader opstår i løbet af en dag på grund af interne cellulære processer.

• Oxidativ skade
  • Mennesker, pr. celle pr. dag - 10.000 [12] , 11.500 [13] , 2800 (specifik skade på 8-oxoGua, 8-oxodG og 5-HMUra) [14] [15] .
  • Rotter, pr. bur pr. dag - 74.000 [13] , 86.000 [16] , 100.000 [12] .
  • Mus, pr. celle pr. dag - 34.000 (specifik skade på 8-oxoGua, 8-oxodG og 5-HMUra) [14] 47.000 (specifik skade på oxo8dG i muselever) [17] , 28.000 (specifik skade på 8-oxoGua, 8-oxodG, 5-HMUra) [15] .
• Depurinering
  • Pattedyrceller, pr. celle pr. dag - 2000 - 10 000 [18] [19] , 9000 [20] , 12 000 [21] , 13 920 [22] .
• Depyrimidinisering
  • Pattedyrceller, pr. celle pr. dag - 600 [21] , 696 [22] .
• Enkeltstreng knækker
  • Pattedyrceller, pr. celle pr. dag - 55.200 [22] .
• Dobbeltstreng knækker
  • Humane celler, pr. cellecyklus - 10 [23] , 50 [24] .
• O6-methylguanidiner
  • Pattedyrceller, pr. celle pr. dag - 3120 [22] .
• Deaminering af cytosin
  • Pattedyrceller, pr. celle pr. dag - 192 [22] .

En anden større DNA-skade er dannelsen af ​​M1dG , 3-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrimido[1,2 - a ]-purin-10(3H)-on. En vigtig indikator kan være det stationære niveau i DNA, som afspejler både hyppigheden af ​​forekomst og hyppigheden af ​​DNA-reparation. Det stationære M1dG-niveau er højere end 8-oxodG-niveauet. [25] Dette indikerer, at nogle lavfrekvente DNA-skader er svære at reparere og forbliver i høj-niveau DNA. Både M1dG [26] og 8-oxodG [27] er mutagene .

Stationært niveau af DNA-skade

Det stationære niveau af DNA-skader afspejler balancen mellem deres forekomst og deres reparation. Mere end 100 typer af oxidativ DNA-skade er blevet karakteriseret, og 8-oxodG er resultatet af omkring 5% af dem [28] . Helbock et al. [29] estimerede steady-state niveauer af oxidative DNA-addukter til 24.000 pr. celle hos unge rotter og 66.000 addukter pr. celle hos gamle rotter. Dette afspejler ophobningen af ​​DNA-skader med alderen.

Swenberg et al. [30] målte det gennemsnitlige antal enkelt stationære endogen DNA-skader i pattedyrsceller. Som vist i tabel 1 rangerede de de syv mest almindelige læsioner.

Ved at måle stationære læsioner i visse rottevæv viste Nakamura og Swenberg [31] at antallet af basetabssteder varierede fra omkring 50.000 per celle i leveren, nyrerne og lungerne til omkring 200.000 per celle i hjernen.

Konsekvenser af naturlig DNA-skade

Differentierede somatiske celler i voksne pattedyr replikerer generelt sjældent eller slet ikke. Sådanne celler, herunder for eksempel hjerneneuroner og muskelmyocytter, deler sig lidt eller slet ikke. Ikke-replikerende celler producerer generelt ikke mutationer induceret af DNA-skade på replikationsstadiet. Disse ikke-replikerende celler bliver normalt ikke kræftfremkaldende, men de akkumulerer DNA-skader over tid, hvilket sandsynligvis bidrager til aldring. I ikke-replikerende celler kan et enkeltstrengsbrud eller anden type beskadigelse i den transskriberede DNA-streng blokere transkription katalyseret af RNA-polymerase II [32] . Dette vil interferere med syntesen af ​​proteinet kodet af det gen, hvori en sådan blokering har fundet sted.

Brasnjevic et al. [33] opsummerede beviserne, der viser, at enkeltstrengede brud akkumuleres med alderen i hjernen (selvom deres antal var forskelligt i forskellige hjerneområder), og at de repræsenterer den mest almindelige stationære type hjerneskade. Som diskuteret ovenfor forventes disse akkumulerede nicks at blokere gentranskription. I overensstemmelse hermed identificerede en gennemgang af Hetman et al. [34] 182 gener, der viste reduceret transskription i hjernen hos individer ældre end 72 år sammenlignet med deres transskription i hjernen hos individer yngre end 43 år. Når indholdet af 40 specifikke proteiner i muskulaturen hos rotter blev vurderet, viste de fleste proteiner et signifikant fald i indholdet fra 18 måneder (unge rotter) til 30 måneder (gamle rotter) gamle. [35]

En anden type DNA-skade, dobbeltstrengsbrud, har vist sig at føre til celledød (tab af celler) via apoptose . [36] Denne type DNA-skader akkumuleres ikke med alderen, da sådanne celler dør under apoptose.

Se også

• Aldring (biologi)
• DNA reparation
• Mutation

Noter

1. ↑ De Bont R, van Larebeke N. (2004) Endogen DNA-skade hos mennesker: en gennemgang af kvantitative data. Mutagenese 19(3):169-185. anmeldelse. PMID 15123782
2. ↑ Carol Bernstein, Anil R. Prasad, Valentine Nfonsam og Harris Bernstein (2013). DNA-skade, DNA-reparation og kræft, nye forskningsretninger i DNA-reparation, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6 , InTech, DOI: 10.5772/53919. Tilgængelig fra: http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer Arkiveret 29. januar 2021 på Wayback Machine
3. ↑ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB. (2008) Dobbeltstrengsbrud kan initiere gendæmpning og SIRT1-afhængig start af DNA-methylering i en eksogen CpG-ø-promotor. PLoS Genet . 4(8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 PMID 18704159
4. ↑ Roos WP, Kaina B. DNA-skade-induceret celledød ved apoptose  //  Trends in molecular medicine. - 2006. - Bd. 12 , nr. 9 . - S. 440-450 . - doi : 10.1016/j.molmed.2006.07.007 .
5. ↑ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Kræft og aldring som følge af ikke-repareret DNA-skade. I: New Research on DNA Damages (Redaktører: Honoka Kimura og Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, kapitel 1, pp. 1-47. åben adgang, men læs kun https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Arkiveret 25. oktober 2014 på Wayback Machine ISBN 978-1604565812
6. ↑ 1 2 Hoeijmakers JH. (2009) DNA-skader, aldring og kræft. N Engl J Med . 361(15):1475-1485. anmeldelse. PMID 19812404
7. ↑ Freitas AA, de Magalhães JP. (2011) En gennemgang og vurdering af DNA-skadesteorien om aldring. Mutat Res. 728(1-2):12-22. anmeldelse. doi : 10.1016/j.mrrev.2011.05.001 PMID 21600302
8. ↑ Bell JC, Plank JL, Dombrowski CC, Kowalczykowski SC. (2012) Direkte billeddannelse af RecA-kernedannelse og vækst på enkelte molekyler af SSB-coatet ssDNA. Nature 491(7423):274-278. doi : 10.1038/nature11598 . PMID 23103864
9. ↑ Erill I, Campoy S, Barbé J. (2007) Æoner af nød: et evolutionært perspektiv på det bakterielle SOS-respons. FEMS Microbiol Rev. 31(6):637-656. anmeldelse. doi : 10.1111/j.1574-6976.2007.00082.x PMID 17883408
10. ↑ Murayama Y, Kurokawa Y, Mayanagi K, Iwasaki H. (2008) Dannelse og grenmigrering af Holliday-forbindelser medieret af eukaryote rekombinaser. Nature 451(7181):1018-1021. PMID 18256600
11. ↑ Holthausen JT, Wyman C, Kanaar R. (2010) Regulering af DNA-strengudveksling i homolog rekombination. DNA Repair (Amst) 9(12):1264-1272. PMID 20971042
12. ↑ 1 2 Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. (1993) Oxidanter, antioxidanter og degenerative sygdomme ved aldring. Proc Natl Acad Sci USA . 90(17):7915-7922. anmeldelse. PMID 8367443
13. ↑ 1 2 Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN. (1998) DNA-oxidation betyder noget: HPLC-elektrokemisk detektionsassay af 8-oxo-deoxyguanosin og 8-oxo-guanin. Proc Natl Acad Sci USA . 95(1): 288-293. PMID 9419368
14. ↑ 1 2 Foksinski M, Rozalski R, Guz J, Ruszkowska B, Sztukowska P, Piwowarski M, Klungland A, Olinski R. (2004) Urinudskillelse af DNA-reparationsprodukter korrelerer med metaboliske hastigheder såvel som med maksimal levetid for forskellige pattedyr arter. Free Radic Biol Med 37(9) 1449-1454. PMID 15454284
15. ↑ 1 2 Tudek B, Winczura A, Janik J, Siomek A, Foksinski M, Oliński R. (2010). Inddragelse af oxidativt beskadiget DNA og reparation i kræftudvikling og aldring. Am J Transl Res 2(3):254-284. PMID 20589166
16. ↑ Fraga CG, Shigenaga MK, Park JW, Degan P, Ames BN. Oxidativ beskadigelse af DNA under aldring: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosin i rotteorgan-DNA og urin. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87(12) 4533-4537. PMID 2352934
17. ↑ Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, Troyer DA, Thompson I, Richardson A. (2001). En pålidelig vurdering af 8-oxo-2-deoxyguanosin-niveauer i nuklear og mitokondrie-DNA ved hjælp af natriumiodid-metoden til at isolere DNA. Nucleic Acids Res 29(10):2117-2126. PMID 11353081
18. ↑ Lindahl T, Nyberg B. (1972) Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid. Biochemistry 11(19) 3610-3618. doi : 10.1038/362709a0 PMID 4626532
19. ↑ Lindahl T. (1993) Ustabilitet og henfald af den primære struktur af DNA. Nature 362(6422) 709-715. PMID 8469282
20. ↑ Nakamura J, Walker VE, Upton PB, Chiang SY, Kow YW, Swenberg JA. Meget følsomt apurin/apyrimidin-sted-assay kan detektere spontan og kemisk induceret depurinering under fysiologiske forhold. Cancer Res 1998;58(2) 222-225. PMID 9443396
21. ↑ 1 2 Lindahl T. (1977) DNA-reparationsenzymer, der virker på spontane læsioner i DNA. I: Nichols WW og Murphy DG (red.) DNA Repair Processes. Symposia Specialists, Miami s. 225-240. ISBN 088372099X ISBN 978-0883720998
22. ↑ 1 2 3 4 5 Tice, RR og Setlow, RB (1985) DNA-reparation og replikation i aldrende organismer og celler. I: Finch EE og Schneider EL (red.) Handbook of the Biology of Aging. Van Nostrand Reinhold, New York. Side 173-224. ISBN 0442225296 ISBN 978-0442225292
23. ↑ Haber JE. (1999) DNA-rekombination: replikationsforbindelsen. Trends Biochem Sci 24(7) 271-275. PMID 10390616
24. ↑ Vilenchik MM, Knudson AG. (2003) Endogent DNA-dobbeltstrengsbrud: produktion, reparationssikkerhed og induktion af cancer. Proc Natl Acad Sci USA 100(22) 12871-12876. PMID 14566050
25. ↑ Kadlubar FF, Anderson KE, Häussermann S, Lang NP, Barone GW, Thompson PA, MacLeod SL, Chou MW, Mikhailova M, Plastaras J, Marnett LJ, Nair J, Velic I, Bartsch H. (1998) Sammenligning af DNA-addukt niveauer forbundet med oxidativt stress i menneskelig bugspytkirtel. Mutat Res. 405(2):125-33. PMID 9748537
26. ↑ VanderVeen LA, Hashim MF, Shyr Y, Marnett LJ. Induktion af rammeforskydning og baseparsubstitutionsmutationer af det store DNA-addukt af det endogene carcinogen malondialdehyd. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100(24):14247-14252. PMID 14603032
27. ↑ Tan X, Grollman AP, Shibutani S. (1999) Sammenligning af de mutagene egenskaber af 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyadenosin og 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosin-DNA-læsioner i pattedyrsceller. Carcinogenesis 20(12):2287-2292. PMID 10590221
28. ↑ Hamilton ML, Guo Z, Fuller CD, Van Remmen H, Ward WF, Austad SN, Troyer DA, Thompson I, Richardson A. (2001) En pålidelig vurdering af 8-oxo-2-deoxyguanosin-niveauer i nuklear og mitokondriel DNA vha. natriumiodid-metoden til at isolere DNA. Nucleic Acids Res . 29(10):2117-26. PMID 11353081
29. ↑ Helbock HJ, Beckman KB, Shigenaga MK, Walter PB, Woodall AA, Yeo HC, Ames BN. (1998) DNA-oxidation betyder noget: HPLC-elektrokemisk detektionsassay af 8-oxo-deoxyguanosin og 8-oxo-guanin. Proc Natl Acad Sci USA 95(1):288-293. PMID 9419368
30. ↑ Swenberg JA, Lu K, Moeller BC, Gao L, Upton PB, Nakamura J, Starr TB. (2011) Endogene versus eksogene DNA-addukter: deres rolle i carcinogenese, epidemiologi og risikovurdering. Toxicol Sci. 120(Suppl 1):S130-45. PMID 21163908
31. ↑ Nakamura J, Swenberg JA. (1999) Endogene apurin-/apyrimidin-steder i genomisk DNA fra pattedyrsvæv. Cancer Res . 59(11):2522-2526. PMID 10363965
32. ↑ Kathe SD, Shen GP, ​​Wallace SS. (2004) Enkeltstrengede brud i DNA, men ikke oxidative DNA-baseskader blokerer transkriptionel forlængelse af RNA-polymerase II i HeLa-cellekerneekstrakter. J Biol Chem . 279(18):18511-18520. PMID 14978042
33. ↑ Brasnjevic I, Hof PR, Steinbusch HW, Schmitz C. (2008) Akkumulering af nuklear DNA-skade eller neurontab: molekylært grundlag for en ny tilgang til forståelse af selektiv neuronal sårbarhed i neurodegenerative sygdomme. DNA Reparation (Amst). 7(7):1087-1097. PMID 18458001
34. ↑ Hetman M, Vashishta A, Rempala G. (2010) Neurotoksiske mekanismer for DNA-skade: fokus på transkriptionel hæmning. J Neurochem. 114(6):1537-1549. doi: 10.1111/j.1471-4159.2010.06859.x. anmeldelse. PMID 20557419
35. ↑ Piec I, Listrat A, Alliot J, Chambon C, Taylor RG, Bechet D. (2005) Differentiel proteomanalyse af aldring i rotteskeletmuskulatur. FASEBJ . 19(9):1143-5. PMID 15831715
36. ↑ Carnevale J, Palander O, Seifried LA, Dick FA. (2012) DNA-skadesignaler gennem differentielt modificerede E2F1-molekyler for at inducere apoptose. Mol Cell Biol . 32(5):900-912. PMID 22184068