| Nintedanib | |
|---|---|
| Nintedanib | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | Methyl (3Z)-3-[[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]phenylmethyliden]-2-oxo-1H-indol-6-carboxylat (og i form af ethansulfonat) |
| Brutto formel | C31H33N5O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 656247-17-5 |
| PubChem | 135423438 |
| medicin bank | DB09079 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| Pharmacol. Gruppe | Anticancermedicin - hæmmere af proteintyrosinkinaser |
| ATX | L01XE31 |
| ICD-10 | C34 C78.0.J84.1 |
| Doseringsformer | |
| Bløde kapsler | |
| Administrationsmetoder | |
| mundtlig | |
| Andre navne | |
| Vargatef | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Nintedanib er et antifibrotisk lægemiddel til specifik patogenetisk behandling af idiopatisk lungefibrose (IPF) og visse typer ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Refererer til intracellulære tyrosinkinasehæmmere , der virker på receptorerne for flere vækstfaktorer, herunder vaskulær endotelvækstfaktor (VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3), fibroblastvækstfaktor ( FGFR-1, FGFR-2 og FGFR-3) ) og blodpladevækstfaktor ( PDGRF -α og PDGRF-β), som spiller en vigtig rolle i patogenesen af idiopatisk lungefibrose og NSCLC.
Nintedanib er en tredobbelt angiokinasehæmmer, der blokerer vaskulær endotelvækstfaktor receptor 1-3 (VEGFR 1-3), blodpladevækstfaktor receptor α og β (PDGFR α og β) og fibroblast vækstfaktor receptor 1-3 (FGFR 1-3). ) gennem hvilken kinaseaktivitet realiseres . Stoffet konkurrerer med ATP - bindingsstedet for disse receptorer og blokerer intracellulær signalering, som er vigtig for spredning og overlevelse af endotelceller såvel som perivaskulære celler ( pericytter og vaskulære glatte muskelceller), for proliferation , migration og transformation af fibroblaster , som er de vigtigste patologiske mekanismer ved IPF. Derudover hæmmes Flt-3, Lck og Src kinaser.
Efter administration absorberes nintedanib hurtigt fra mave-tarmkanalen (GIT), og maksimale plasmakoncentrationer nås efter ca. 2 til 4 timer. Stabile koncentrationer af lægemidlet opnås i gennemsnit efter 1 uge. terapi. Nintedanib metaboliseres primært ved hydrolytisk spaltning efterfulgt af glucuronidering (tilsætning af glucuronsyre til et substrat). Den vigtigste eliminationsvej for nintedanib er galde-fækal udskillelse med en halveringstid på ca. 10-15 timer. Nintedanib er et substrat for P-glycoprotein og, i mindre grad, for cytochrom CYP3A4 .
Lokalt fremskreden, metastatisk eller tilbagevendende ikke-småcellet lungecancer ( adenokarcinom ) efter førstelinje-kemoterapi i kombination med docetaxel . Til at behandle og bremse udviklingen af idiopatisk lungefibrose.
De mest almindeligt rapporterede bivirkninger, der menes at være forbundet med nintedanib, var diarré, forhøjede leverenzymer (ALT og ACT) og opkastning.
Infektioner og invasioner: byld og sepsis (ofte).
Fra blodets og lymfesystemets side: meget ofte - neutropeni med en mulig risiko for smitsomme komplikationer ( lungebetændelse ), ofte - febril neutropeni , leukopeni .
Metaboliske og ernæringsmæssige forstyrrelser: meget ofte - tab af appetit, elektrolytforstyrrelser, herunder hypokaliæmi ; ofte dehydrering.
Fra nervesystemet: meget ofte - perifer neuropati, asteni .
Fra siden af karrene: meget ofte - blødning; ofte - forhøjet blodtryk, tromboemboli , arteriel tromboemboli.
Fra fordøjelseskanalen: meget ofte - diarré, opkastning, kvalme, mavesmerter, mucositis, herunder stomatitis ; sjældent - perforering af mave-tarmkanalen.
Fra hepatobiliærsystemet: meget ofte - øget aktivitet af ACT, ALT, øget aktivitet af alkalisk fosfatase; ofte - en stigning i koncentrationen af bilirubin.
Fra siden af nyrerne: nyresvigt .
Fra åndedrætssystemet: interstitiel lungesygdom, åndenød.
De hyppigst rapporterede bivirkninger forbundet med brugen af nintedanib var diarré, kvalme og opkastning, mavesmerter, nedsat appetit, vægttab og forhøjede leverenzymer.
Metaboliske og ernæringsmæssige forstyrrelser: ofte - tab af appetit, vægttab.
Fra siden af karrene: sjældent - øget blodtryk.
Fra mave-tarmkanalen: meget ofte - diarré, kvalme, smerter i maven; ofte - opkastning.
Fra hepatobiliærsystemet: meget ofte - øgede niveauer af leverenzymer; ofte - øget aktivitet af ALT, ACT, øget aktivitet af GGT; sjældent - en stigning i aktiviteten af alkalisk fosfatase, en stigning i koncentrationen af bilirubin.
Behandling af patienter med IPF med nintedanib blev evalueret i 3 randomiserede kontrollerede forsøg. Målet med TOMORROW Studie I (Fase II) var at undersøge effektiviteten og sikkerheden, hvor 4 forskellige doser af lægemidlet (50, 100, 150 og 150 mg 2 gange dagligt) blev sammenlignet med placebo. Der var ingen forskel i dødelighed mellem disse grupper. Procentdelen af patienter med et fald i FVC med mere end 10 % efter 12 måneders opfølgning var lavere i gruppen med den højeste dosis af nintedanib 150 mg to gange dagligt (p = 0,004), ved andre doser var den ikke anderledes sammenlignet med med placebo. Patienter behandlet med nintedanib i enhver dosis oplevede færre IPF-eksacerbationer (hazard ratio 0,16; 95 % CI 0,04-0,70).
INPULSIS-1 og INPULSIS-2 forsøgene var 2 fase III spejl randomiserede kontrollerede forsøg med i alt 1066 patienter, som fik nintedanib 150 mg to gange dagligt eller placebo i et 3:2 forhold. Undersøgelsen omfattede også patienter med manifestationer af emfysem på HRCT og forholdet mellem forceret ekspiratorisk volumen i 1 s/FVC ≥ 0,7 og patienter med mulig AIP (uden en "bikagelunge") og uden morfologisk bekræftelse. Varigheden af opfølgningen i begge undersøgelser var 52 uger. I løbet af undersøgelsesperioden oplevede færre patienter et absolut fald i FVC med mere end 10 % (relativ risiko (RR) 1,16; 95 % CI 1,06-1,27) i løbet af undersøgelsesperioden. Derudover var den justerede gennemsnitlige årlige rate af FVC-fald 114,7 ml i nintedanib-gruppen og 239,9 ml i placebogruppen (forskel 125,2 ml, 95 % CI 77,7-172,8) (RR 1,07; 95 % CI 1,03-111). Fra de samlede data fra INPULSIS-1 og 2 forsøgene var reduktionen i FVC-fald 50 % 109,9 ml/år (95 % konfidensinterval CI: 75,9, 144,0) (p < 0,0001).
INPULSIS-forsøgene viste ingen forskel i nintedanibs evne til at bremse faldet i FVC mellem patienter med klassisk IPF og mulig IPF (dvs. patienter med et muligt mønster af AIP med traction bronchiectasis, men uden tegn på "honeycombing" ifølge HRCT og uden kirurgisk lungebiopsi).
Undergruppeanalyser af poolede INPULSIS-data viste en konsekvent effekt af nintedanib i IPF, uafhængig af køn, alder (< 65 eller ≥ 65 år), race (hvid vs. kaukasisk vs. % vs. > 70 %, ≤ 80 % vs. > 80 % ≤ 90 % vs. > 90 %, DLCO (≤ 40 % vs. > 40 %); brug af antirefluksbehandling eller systemiske kortikosteroider.
I en undergruppe post-hoc analyse af de samlede INPULSIS 1 og 2 data blev det vist, at mængden af FVC tabt årligt af patienter med idiopatisk lungefibrose var omtrent den samme hos både patienter med bedre bevaret (FVC > 90 % forudsagt) og hos patienter med mere udtalt (FVC ≤ 90 % forudsagt nedsat lungefunktion (henholdsvis -224,6 ml/år og -223,6 ml/år). Samtidig viste nintedanib en opbremsning i det årlige fald i FVC, uanset den initiale sværhedsgraden af lungefunktionsnedsættelse, der viser en sammenlignelig sikkerhedsprofil mellem grupper, hvilket kan understøtte ideen til fordel for tidligere initiering af behandling hos patienter med bevaret lungefunktion [1] .
En samlet analyse af alle tre studier konkluderede, at nintedanib-behandling reducerede risikoen for eksacerbationer med 47 % (RR 0,53; 95 % CI 0,34–0,83) og risikoen for dødsfald med 30 % (RR 0,70, 95 % CI 0,46– 1,08), med 38 % (RR 0,62; 95 % CI 0,37-1,06); risiko for død som følge af respiratoriske årsager og risiko for død under behandling med henholdsvis 43 % (RR 0,57, 95 % CI 0,34–0,97; p=0,0274). En reduktion i dødelighed blev også påvist hos patienter behandlet med nintedanib efter at have oplevet en eksacerbation eller en formodet forværring sammenlignet med patienter i placebogruppen.
I en publiceret meta-analyse af undersøgelser af tre lægemidler anvendt til behandling af IPF (pirfenidon, nintedanib og N-acetylcystein ) blev det påvist, at nintedanib signifikant reducerede både generelle og respiratoriske dødsfald. Derudover reducerede nintedanib signifikant risikoen for eksacerbationer. Denne metaanalyse omfattede ti videnskabelige artikler registreret i PROSPERO, 3847 patienter med IPF (hvoraf 2254 var i aktiv behandling og 1593 var i placebo), inklusive studier med en varighed på mindst 6 måneder [2] .
Til dato har resultaterne af den åbne fortsættelse af INPULSIS 1- og 2-studierne, INPULSIS-ON, vist, at effekten af behandlingen opretholdes over en lang tids brug (mere end 4 år), mens sikkerhedsprofilen for nintedanib forblev det samme som i INPULSIS-undersøgelsen, og ingen nye rapporter om lægemiddelsikkerhedsproblemer.