Kumulering (medicin)

Kumulering ( senlatinsk cumulatio - ophobning, af latin cumulo - ophobe, styrke) - ophobningen af et biologisk aktivt stof (materialekumulering) eller de virkninger, det forårsager (funktionel kumulering) ved gentagen udsættelse for medicinske stoffer og giftstoffer på kroppen.

Materiale kumulation (synonym med akkumulering) er kvantitativt karakteriseret i studiet af farmakokinetik , toksikokinetik.

Funktionel kumulation påvises under undersøgelsen af kumulation, som er en del af en rutinemæssig eksperimentel undersøgelse af den generelle toksiske effekt af farmakologiske stoffer og andre giftstoffer. Undersøgelsen af generel toksisk virkning omfatter [1] :

akut toksicitetsundersøgelse - bestemmelse af mængden af et stof, der forårsager døden af dyr med en enkelt eksponering;
undersøgelse af kumulativitet - bestemmelse af mængden af et stof, der forårsager dyrs død under gentagne eksponeringer;
kronisk toksicitetsundersøgelse - identifikation af arten af forgiftning ved langvarig eksponering og bestemmelse af sikre doser .

Formålet med undersøgelsen af kumulativitet er at klarlægge arten af et stofs virkning på kroppen med gentagne injektioner og udvælgelse af doser til kroniske eksperimenter. Udvælgelsen foretages på baggrund af en sammenligning af doser af et stof, der forårsager dyrs død ved en enkelt og gentagen eksponering. Under den kumulative virkning forstås her styrkelsen [2] af giftens virkning ved gentagen eksponering.

Forskningsmetoder

Til undersøgelse af kumulativitet anvendes forskellige metoder [2] , baseret på redegørelse for dyrs død under gentagen eksponering for det undersøgte stof. Præference gives ofte til metoden ifølge Lim et al., som gør det muligt i en undersøgelse ikke kun at vurdere et stofs kumulative egenskaber, når det påvirker kroppen, men også udviklingen af tolerance (afhængighed) over for det [2] [1] .

Skema til undersøgelse af kumulation ved metoden for subkronisk toksicitet ifølge Lim [3]

I de første fire dage indgives en dosis på en tiendedel af DL 50 dagligt ( er den dosis, der forårsager halvdelens død i gruppen af dyr; fastlagt under undersøgelsen af akut toksicitet). Derefter øges dosis 1,5 gange, og de næste fire dage administreres. (Efter den ottende dosis er den akkumulerede dosis en semi-letal dosis.) Om nødvendigt fortsættes undersøgelsen yderligere, idet dosis øges med 1,5 gange det foregående niveau hver fjerde dag, indtil halvdelen af dyrene dør (normalt 5 ud af 10) ). Beregn kumuleringskoefficienten: $DL_{50}$

$K_{k}={\frac {DL_{50;n}}{DL_{50;1}}},$

hvor er kumuleringskoefficienten, er den gennemsnitlige letale dosis akkumuleret efter n-fold administration, er den gennemsnitlige letale dosis efter en enkelt injektion. Når - de taler om kumulering (i betydningen at forstærke giftens virkning), hvis - om tolerance. Det resulterende kvalitative (ordinære i bedste fald) estimat bruges uformelt ved planlægning af et kronisk eksperiment. Et alternativ er at kvantificere kumuleringskoefficienten, som gør det muligt at forudsige sandsynligheden for dyrs død ved planlægning af undersøgelser af kronisk toksicitet. $K_k$ $DL_{50;n}$ $DL_{50;1}$ $K_{k}<1$ $K_{k}>1$

Kvantificering af kumuleringsfaktoren [4]

Kumuleringskoefficienten ( k ) er defineret som andelen af et stof (eller virkning), der fortsætter med at have sin virkning på tidspunktet for den næste administration på en sådan måde, at sekvensen af effektive doser præsenteres som: $D_{i}$

$D_{i}{=}D_{0}+k\cdot D_{i-1},i{=}0\cdots n,D_{-1}=0,$

hvor er den faktisk administrerede konstante eller variable dosis, som i Lims skema. Sandsynligheden for død af dyr fra en sekvens af n +1 injektioner beregnes som sandsynligheden for forekomst af mindst én af de samlede begivenheder [5] : $D_0$

$P=1-\prod _{i=0}^{n}(1-p_{i}),$

hvor - sandsynligheden for at dyr dør, når de udsættes for et stof i en effektiv dosis , bestemmes ud fra afhængigheden Kumuleringskoefficienten i denne definition fungerer som et mål for forholdet mellem successivt indgivne doser . Den numeriske værdi af kumuleringskoefficienten vælges således, at sekvensen svarer til sandsynligheden P opnået i forsøget på studiet af kumulativitet. $p_{i}$ $D_{i}$ $p{=}\Phi (x),$ $\Phi (x)$ $D_0$ $D_{i}$

Kvalitativt kan værdien af koefficienten i området fra -1 til 0 fortolkes som udviklingen af tolerance, 0 - som fraværet af afhængighed mellem gentagne eksponeringer for stoffet, fra 0 og derover - som kumulering (mere end 1 - kumulation i ordets snævre betydning). Det resulterende estimat kan bruges til at bestemme den potentielle risiko for død som følge af brugen af et stof i forskellige doser og termer, eller ved at sætte en acceptabel sandsynlighed for at bestemme de passende indgivelsesmåder for teststoffet. Det er klart, at estimatets forudsigelseskraft er begrænset til et bestemt område omkring det punkt (dosis, multiplicitet), hvor den eksperimentelle værdi af P blev opnået i studiet af kumulativitet. For eksempel er det let at forestille sig, at efter at have fastslået afhængighed af ethylalkohol i et kortvarigt eksperiment , bør man ikke regne med stabiliteten af denne kvalitet, når man udsættes for store doser i et langsigtet eksperiment.

Litteratur

↑ 1 2 Retningslinjer for den eksperimentelle (prækliniske) undersøgelse af nye farmakologiske stoffer / Udg. R. U. Khabrieva. - 2. udg. – M.: Medicin, 2005. – 832 s. – ISBN 5-225-04219-8
↑ 1 2 3 Metoder til bestemmelse af kemikaliers toksicitet og fare (toksikometri) / Udg. I. V. Sanotsky. – M.: Medicin, 1970. – 345 s.
↑ Lim RK, Rink KG, Glass HG, Soaje-Echague E. En metode til evaluering af kumulering og tolerance ved bestemmelse af akutte og subkroniske median effektive doser // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1961. - 130, Mar 1. - S. 336 353. . Hentet 3. oktober 2017. Arkiveret fra originalen 29. maj 2016. (ubestemt)
↑ Tritek V. S., Gulyaev A. E. En metode til bestemmelse af kumulationskoefficienten i en toksikologisk undersøgelse // Eksperimentel og klinisk farmakologi. - 2011. - Nr. 3. - S. 35–36. . Hentet 24. maj 2016. Arkiveret fra originalen 11. juni 2016. (ubestemt)
↑ Gmurman V. E. Sandsynlighedsteori og matematisk statistik: Lærebog for universiteter. – 9. udg. - M.: Højere skole, 2003. - 479 s. – ISBN 5-06-004214-6