| Dicumarin | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-4-oxochromen-3-yl)methyl]chromen-4-on |
| Brutto formel | C19H12O6 _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 336,29 |
| CAS | 66-76-2 |
| PubChem | 653 |
| medicin bank | DB00266 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | B01AA01 |
| Doseringsformer | |
| Dicumarin tabletter 0,1 g | |
Dicoumarin ( dicumarol ) er et derivat af 4-hydroxycoumarin, en indirekte antikoagulant . Hvidt eller cremehvidt lugtfrit fint krystallinsk pulver [1] . Isoleret i 1940 fra rådnende sødkløver .
Virkningen er baseret på hæmningen af enzymet K-vitamin epoxidreduktase , som reducerer K- vitamin fra epoxid til hydroquinon . Har en kumulativ effekt . Det er hepatotoksisk og kan forårsage blødninger. Det blev brugt til at forhindre trombose og emboli , men blev efterfølgende erstattet af neodicumarin , warfarin og andre mindre giftige lægemidler.
I begyndelsen af 1920'erne var der et udbrud af en tidligere urapporteret kosygdom i de nordlige territorier i USA og Canada . Køer har blødt efter mindre indgreb og i nogle tilfælde spontant. For eksempel døde 21 ud af 22 køer efter afhorning, og 12 ud af 25 tyre døde efter kastration. Dødsårsagen for alle disse dyr var blodtab. [2]
I 1921 fastslog Frank Schofield, en canadisk veterinærpatolog , at køer spiste mugne sødkløver (sød kløver ) ensilage , som er en kraftig antikoagulant . Kun forkælet sødkløverhø resulterede i sygdom [3] . Schofield adskilte normale og plettede kløverstammer fra den samme høstak og gav dem til forskellige kaniner. Tilstanden for den kanin, der spiste normale stængler, ændrede sig ikke, men den kanin, der fik forkælede stængler, døde af flere blødninger. Et gentaget forsøg med andre kløverprøver gav et lignende resultat [2] . I 1929 påviste North Dakota-dyrlægen Roderick L.M., at denne tilstand skyldtes mangelfuld protrombinfunktion [4] .
Antikoagulanten i forkælet sødkløver kunne først påvises i 1940. I 1933 satte en gruppe kemikere, der arbejdede i et laboratorium ved University of Wisconsin under ledelse af Karl Paul Link, sig for at isolere og beskrive et blødende middel fra fordærvet hø. Det tog 5 år for Links elev Harold Campbell at modtage 6 mg af krystalantikoagulanten. Dernæst påbegyndte Links elev Mark Stachmann et projekt for at ekstrahere 1,8 g omkrystalliseret antikoagulant over en periode på omkring 4 måneder. Dette materiale var tilstrækkeligt til at verificere resultaterne af Campbells arbejde og detaljeret beskrive den resulterende forbindelse. Det viste sig at være 3,3'-methylenbis-(4-hydroxycoumarin), som senere blev navngivet dicumarol . Disse resultater blev bekræftet ved at syntetisere dicoumarol og bevise dets identitet som et naturligt blødende middel [5] .
Dicoumarol var et produkt af det plantebaserede cumarinmolekyle . Coumarin er nu kendt for at være til stede i mange planter og forårsager den søde lugt af nyslået græs eller hø, såvel som nogle planter, såsom bison . Faktisk fik sød kløver sit navn fra dens søde lugt på grund af dens høje kumarinindhold, ikke fra dens bitre smag [2] . Coumariner er især til stede i duftende bedstrå og i mindre mængder i lakrids , lavendel og forskellige andre arter. Coumarin i sig selv påvirker dog ikke blodkoagulationen , men kan først metaboliseres af forskellige svampe til forbindelser såsom 4-hydroxycoumarin og derefter (i nærvær af naturligt formaldehyd) til dicumarol, som har antikoagulerende egenskaber. Dicumarols svampeoprindelse forklarer kun tilstedeværelsen af dette antikoagulant i forkælet kløverensilage. Dicoumarol er således et fermenteringsprodukt og et mykotoksin . [6]
I løbet af de næste par år viste talrige analoge stoffer (f.eks. 4-hydroxycoumariner) de samme antikoagulerende egenskaber. Det første lægemiddel fra klassen af antikoagulanter var selve dicumarol, patenteret i 1941 og derefter brugt som et farmakologisk middel.