GAMKD

GABCD  er delta (δ) underenheden af ​​gamma-aminosmørsyre ( GABRD ) er et protein kodet af GABCD genet hos mennesker [1] [2] [3] . I pattedyrshjernen danner delta (δ)-underenheden specifikke undertyper af GABA -receptorer , hvilket fører til dannelsen af ​​en underenhed indeholdende GABA-receptorer [4] .

Struktur og funktion

Delta (δ)-underenheden, en af ​​de heteropentamere δ -GABA-receptorunderenheder, er den definerende underenhed for et specifikt respons på y-aminosmørsyre ( GABA ). GABA er den vigtigste hæmmende neurotransmitter i pattedyrshjernen, hvor den virker på GABA-receptorer, som er ligand-gatede chloridkanaler . Det er samlet fra en mangfoldig pulje af 19 underenheder (α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ, ∈, θ, π og ρ1-ρ3) [5] [6] . GABRD-genet koder for delta (δ)-underenheden [3] . Især er δ-underenheden almindeligvis udtrykt ved GABA-receptorer forbundet med ekstrasynaptisk aktivitet, hvilket markerer en tonisk hæmning, der er langsommere end klassisk hæmning (fasisk hæmning) [6] . De mest almindelige GABA-receptorer har en gamma (γ)-underenhed, der gør det muligt for receptoren at binde benzodiazepiner . Af denne grund omtales δ-underenhedsholdige receptorer nogle gange som "benzodiazepin-ufølsomme" GABAA-receptorer. De viser dog en usædvanlig høj følsomhed over for ethanol sammenlignet med benzodiazepinreceptorer, der ikke reagerer på det. Receptorer, der indeholder δ-underenheden, er også involveret i det ventrale tegmentale område (VTA)-vejen i hjernens hippocampus , hvilket betyder, at de kan være vigtige for indlæring og hukommelse [7] .

Kloning af GABAA-receptorer

GABAA-receptorer blev oprindeligt klonet med peptidsekvenser afledt af oprensede receptorer, som blev brugt til at skabe syntetiske DNA-prober til screening af hjernens cDNA-biblioteker [6] [8] [9] . Som et resultat førte denne metode til identifikation af det meste af genfamilien med dens isoformer : α1-α6, β1-β3, γ1-γ3 underenheder og en δ underenhed [10] .

Udtryk afhængig af celletype

Den cellulære lokalisering af mRNA'et af de 13 underenheder af GABA-receptoren er blevet analyseret i forskellige områder af hjernen. [11] For eksempel i lillehjernen findes forskellige receptorundertyper i cerebellære granulaceller og Purkinje-celler , hvorimod i lugteløget , periglomerulære celler , tuftede celler og interne granulaceller udtrykker GABA-receptorundertyper. [12] Især er celletypeafhængig ekspression af δ-underenheden vist i tabellen nedenfor.

I en teknisk sammenligning mellem omvendt transkriptase kvantitativ PCR og digital PCR blev GABA-genekspression undersøgt i tre celletyper af den somatosensoriske cortex hos rotter: neurogliaforme neuroner, hurtige kurvneuroner og pyramidale neuroner [13] . Genekspression blev fundet i alle tre celletyper, men viste markant større berigelse i neurogliaforme neuroner sammenlignet med andre undersøgte celletyper [13] . δ-underenheden af ​​GABA-receptoren er stærkt nedreguleret af kronisk intermitterende ethanoleksponering og ser ud til at være en væsentlig bidragyder til patologisk alkoholafhængighed [14] .

Undersøgelse af δ-underenheden ved hjælp af fluorescens

GABAA-receptorunderenheder blev mærket med grønt fluorescerende protein ( GFP ) eller dets varianter for at studere trafficking, lokalisering, oligomerisering og proteininteraktioner af de respektive receptorundertyper og de respektive underenheder. GFB-mærkning udføres ved N-terminalen eller C-terminalen af ​​den tilsvarende underenhedspeptidsekvens. GFB-mærkning af δ-underenheden er blevet udført ved forskellige underenhedsdomæner, såsom N-terminalen, C-terminalen, såvel som på det intracellulære (cytoplasmatiske) domæne [15] [16] [17] . På trods af disse og andre undersøgelser er det dog i øjeblikket uklart, om δ-underenheden også kræver α- og β-underenheder til membranmærkning , da den videnskabelige litteratur antyder modstridende resultater. Det blev således foreslået, at ved anvendelse af GFB-mærkning af denne underenhed blev ekspression af δ-underenheden på cellemembranen kun observeret i nærvær af både α- og β-underenheder [17] . Et andet studie viste imidlertid, at δ-underenheden kan trænge ind i cellemembranen alene, og at der er receptorer, der indeholder βδ-kombinationer af underenheder [18] .

Noter

1. ↑ Bernd Sommer, Annemarie Poustka, Nigel K. Spurr, Peter H. Seeburg. Det murine GABA A-receptor δ-underenhedsgen: struktur og tildeling til humant kromosom 1  //  DNA og cellebiologi. — 1990-10. — Bd. 9 , iss. 8 . — S. 561–568 . - ISSN 1557-7430 1044-5498, 1557-7430 . doi : 10.1089/ dna.1990.9.561 .
2. ↑ W. Emberger, C. Windpassinger, E. Petek, P.M. Kroisel, K. Wagner. Tildeling1 af det humane GABAA-receptor delta-underenhedsgen (GABRD) til kromosombånd 1p36.3 distalt for markør NIB1364 ved strålingshybridkortlægning  //  Cytogenetic and Genome Research. - 2000. - Vol. 89 , iss. 3-4 . — S. 281–282 . — ISSN 1424-859X 1424-8581, 1424-859X . - doi : 10.1159/000015636 .
3. ↑ 1 2 Entrez-gen: GABRD gamma-aminosmørsyre (GABA) A-receptor,  delta . Hentet 13. december 2021. Arkiveret fra originalen 13. december 2021.
4. ↑ 1 2 Ayla Arslan. Ekstrasynaptisk δ-underenhed indeholdende GABAA-receptorer  (engelsk)  // Journal of Integrative Neuroscience. - 2021. - Bd. 20 , iss. 1 . — S. 173 . — ISSN 1757-448X . - doi : 10.31083/j.jin.2021.01.284 . Arkiveret fra originalen den 13. december 2021.
5. ↑ Esa R Korpi, Gerhard Gründer, Hartmut Lüddens. Lægemiddelinteraktioner ved GABAA-receptorer  (engelsk)  // Progress in Neurobiology. - 2002-06. — Bd. 67 , udg. 2 . — S. 113–159 . - doi : 10.1016/S0301-0082(02)00013-8 . Arkiveret 25. maj 2021.
6. ↑ 1 2 3 T. Goetz, A. Arslan, W. Wisden, P. Wulff. GABAA-receptorer: struktur og funktion i basalganglierne  (engelsk)  // Progress in Brain Research. - Elsevier, 2007. - Vol. 160 . — S. 21–41 . — ISBN 978-0-444-52184-2 . - doi : 10.1016/s0079-6123(06)60003-4 . Arkiveret fra originalen den 13. marts 2021.
7. ↑ Elena Vashchinkina, Anne Panhelainen, Teemu Aitta-aho, Esa R. Korpi. GABAA-receptormedicin og neuronal plasticitet i belønning og aversion: fokus på det ventrale tegmentale område  // Frontiers in Pharmacology. — 2014-11-25. - T. 5 . — ISSN 1663-9812 . - doi : 10.3389/fphar.2014.00256 .
8. ↑ Gabriele Grenningloh, Eckart Gundelfinger, Bertram Schmitt, Heinrich Betz, Mark G. Darlison. Glycin vs GABA-receptorer   // Natur . - 1987-11. — Bd. 330 , iss. 6143 . — S. 25–26 . — ISSN 1476-4687 0028-0836, 1476-4687 . - doi : 10.1038/330025b0 . Arkiveret fra originalen den 13. december 2021.
9. ↑ Peter R. Schofield, Mark G. Darlison, Norihisa Fujita, David R. Burt, F. Anne Stephenson. Sekvens og funktionel ekspression af GABAA-receptoren viser en ligand-styret receptor-superfamilie  (engelsk)  // Nature. - 1987-07. — Bd. 328 , udg. 6127 . — S. 221–227 . — ISSN 1476-4687 0028-0836, 1476-4687 . - doi : 10.1038/328221a0 . Arkiveret fra originalen den 13. december 2021.
10. ↑ P.H. Seeburg, W. Wisden, T.A. Verdoorn, D.B. Pritchett, P. Werner. GABAA Receptor Family: Molecular and Functional Diversity  //  Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. — 1990-01-01. — Bd. 55 , iss. 0 . — S. 29–40 . — ISSN 1943-4456 0091-7451, 1943-4456 . - doi : 10.1101/SQB.1990.055.01.006 .
11. ↑ W Wisden, Dj Laurie, H Monyer, Ph Seeburg. Fordelingen af ​​13 GABAA-receptorunderenheds-mRNA'er i rottehjernen. I. Telencephalon, diencephalon, mesencephalon  (engelsk)  // The Journal of Neuroscience. - 1992-03-01. — Bd. 12 , udg. 3 . — S. 1040–1062 . — ISSN 1529-2401 0270-6474, 1529-2401 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.12-03-01040.1992 .
12. ↑ Dj Laurie, Ph Seeburg, W Wisden. Fordelingen af ​​13 GABAA-receptorunderenheds-mRNA'er i rottehjernen. II. Olfactory bulb and cerebellum  (engelsk)  // The Journal of Neuroscience. - 1992-03-01. — Bd. 12 , udg. 3 . — S. 1063–1076 . — ISSN 1529-2401 0270-6474, 1529-2401 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.12-03-01063.1992 .
13. ↑ 1 2 Nóra Faragó, Ágnes K. Kocsis, Sándor Lovas, Gábor Molnár, Eszter Boldog. Digital PCR til bestemmelse af antallet af transskriptioner fra enkelte neuroner efter patch-clamp-optagelse   // BioTechniques . - 2013-06. — Bd. 54 , udg. 6 . — S. 327–336 . - ISSN 1940-9818 0736-6205, 1940-9818 . - doi : 10.2144/000114029 . Arkiveret fra originalen den 14. marts 2022.
14. ↑ Paolo Follesa, Gabriele Floris, Gino P. Asuni, Antonio Ibba, Maria G. Tocco. Kronisk intermitterende ethanol regulerer Hippocampus GABA(A)-receptor Delta-underenhedsgenekspression  // Frontiers in Cellular Neuroscience. — 2015-11-09. - T. 9 . — ISSN 1662-5102 . - doi : 10.3389/fncel.2015.00445 .
15. ↑ Ayla Arslan, Jakob von Engelhardt, William Wisden. Cytoplasmatisk domæne af δ-underenhed er vigtigt for den ekstrasynaptiske målretning af GABAA-receptorundertyper  //  Journal of Integrative Neuroscience. — 2014-12. — Bd. 13 , udg. 04 . — S. 617–631 . — ISSN 1757-448X 0219-6352, 1757-448X . - doi : 10.1142/S0219635214500228 . Arkiveret fra originalen den 13. december 2021.
16. ↑ S. B. Christie, R.-W. Li, C.P. Miralles, BY. Yang, A. L. De Blas. Klyngede og ikke-klyngede GABAA-receptorer i dyrkede hippocampale neuroner  //  Molecular and Cellular Neuroscience. - 2006-01. — Bd. 31 , udg. 1 . — S. 1–14 . - doi : 10.1016/j.mcn.2005.08.014 . Arkiveret fra originalen den 4. juni 2018.
17. ↑ 1 2 Oligomerisering og celleoverfladeekspression af rekombinante GABAA-receptorer mærket i δ-underenheden  //  Journal of Integrative Neuroscience. - 2019. - Bd. 18 , iss. 4 . — S. 341 . — ISSN 0219-6352 . - doi : 10.31083/j.jin.2019.04.1207 . Arkiveret fra originalen den 13. december 2021.
18. ↑ HJ Lee, NL Absalom, JR Hanrahan, P. van Nieuwenhuijzen, PK Ahring. En farmakologisk karakterisering af GABA, THIP og DS2 ved binære α4β3- og β3δ-receptorer: GABA aktiverer β3δ-receptorer via β3(+)δ(−)-grænsefladen  //  Brain Research. – 2016-08. — Bd. 1644 . — S. 222–230 . - doi : 10.1016/j.brainres.2016.05.019 . Arkiveret fra originalen den 19. juni 2018.