T-lymfocytopoiesis er processen med dannelse af T-lymfocytter , en del af den generelle lymfopoieseproces .
Umodne T-lymfocytter dannes i knoglemarven og migrerer derefter til thymus cortex , hvor de bliver til såkaldte "corticale thymocytter" og modnes i et sterilt, antigenfrit mikromiljø i cirka en uge. I slutningen af ugen overlever ikke mere end 2-4% af den oprindelige population af kortikale thymocytter. De resterende 96-98%, uvalgt, bliver "dømt til døden" af naboer, gennemgår apoptose og fagocyteres derefter af tymiske makrofager . En så stor procentdel af død af kortikale thymocytter under modning skyldes ekstremt streng selektion og intensiv screening på alle modningsstadier. Denne udvælgelse skal sikre, at hver kortikal thymocyt (fremtidig T-lymfocyt) har evnen til at genkende antigenerne af dets vigtigste histokompatibilitetskompleks og har en medfødt immunologisk tolerance for "dens" sunde celler og væv. Den uselekterede og apoptotiske kortikale thymocyt dør og udnyttes hurtigt af tymiske makrofager . Således udelukker denne selektion normalt fremkomsten af autoaggressive T-lymfocytter, aggressionen af T-lymfocytter mod deres egne sunde celler og væv og udviklingen af autoimmune sygdomme .
Efter afslutning af modning og differentiering dannes flere varianter af thymocytter, herunder: [1]
Når en moden T-lymfocyt støder på et antigen, undergår den immunologisk aktivering, bliver en "aktiveret T-lymfocyt" og gennemgår en række yderligere transformationer. En lille "hvilende" T-lymfocyt gennemgår hurtigt en blast-transformation til en stor "aktiveret" T-lymfocyt (med en gennemsnitlig diameter på 13-15 mikron). Denne store aktiverede T-lymfocyt (kaldet " T-lymfoblast " i denne sammenhæng) deler sig derefter gentagne gange, hvilket resulterer i dannelse og udvidelse af en klonal population af "medium" (9-12 µm) og derefter "lille" (5-8). µm) lymfocytter med samme antigene specificitet som moderlymfoblastcellen. [2] Det endelige resultat - aktiverede og differentierede små T-lymfocytter - adskiller sig morfologisk udadtil ikke på nogen måde fra en lille "sovende" hvilende T-lymfocyt, der aldrig har haft kontakt med et antigen før og derfor ikke har antigen. specificitet og har ikke gennemgået blasttransformation (antigenisk naiv). Når man støder på en infektion eller et andet antigen, der forårsager aktivering og proliferation af T-lymfocytter i blodet, og især i lymfoide væv nær infektionskilden, kan følgende successive sekvens af cellepopulationer observeres:
Dette grundlæggende kort over T-celledannelse er i rækkefølge forenklet og er beslægtet med lærebogsbeskrivelser og afspejler muligvis ikke nyeste forskning.(Medical Immunology, s. 119)
I thymus
I periferien
I modsætning til andre lymfoide afstamninger sker udviklingen af T-celler næsten udelukkende i thymus. T-lymfopoiese sker ikke automatisk, men kræver signaler genereret fra de thymusstromale celler . Processen har en forbløffende kompleks skønhed. Adskillige stadier, hvor specifikke regulatorer og vækstfaktorer er nødvendige for at T-celleudvikling kan fortsætte, er blevet defineret. Interessant nok, senere i T-celleudvikling og dens modning bruges de samme regulatoriske faktorer igen til at påvirke T-cellespecialisering.
T-celler er unikke blandt lymfocytpopulationerne i deres evne til yderligere at specialisere sig som modne celler og blive endnu mere modne. Og T-celler kommer i mange smagsvarianter, for eksempel: de konventionelle TcRaβ T-celler; de såkaldte ukonventionelle TcRyδ T-celler; NKT celler; og T-regulatoriske celler (Treg). Detaljer vedrørende udviklingen og livscyklussen for de ukonventionelle T-celler er mindre velbeskrevet sammenlignet med de konventionelle T-celler.
Multipotente lymfoide progenitorer (MLP) kommer ind i T-cellebanen, når de immigrerer til thymus. De mest primitive celler i thymus er de tidlige thymocyt-progenitorer (ETP), som bevarer alt lymfoidt og myeloid potentiale, men som kun eksisterer forbigående, og differentierer hurtigt til T- og NK-linjer. (Medical Immunology, s. 118)
Den endelige forpligtelse til T-cellelinjen sker i det thymusmikromiljø, de mikroskopiske strukturer i thymus, hvor T-celler næres. De mest primitive T-celler bevarer pluripotentielle evner og kan differentiere til celler af myeloid- eller lymfoide linjer (B-celler, DC-, T-celler eller NK-celler).
Mere differentierede dobbeltnegative T-celler (DN2-celler) har mere begrænset potentiale, men er endnu ikke fuldstændigt begrænset til T-cellelinjen (de kan stadig udvikle sig til DC-, T-celler eller NK-celler). Senere er de fuldt ud forpligtet til T-celle-linjen - når thymoctyes, der udtrykker Notch1-receptorer, engagerer thymiske stromale celler, der udtrykker Notch1-ligander, bliver thymocytterne endelig forpligtet til T-celle-linjen. Se galleribillede "Dobbelt negativer"
Med forpligtelsen til T-cellelinjen begynder en meget kompleks proces kendt som TcR -genomlejring. Dette skaber en enorm mangfoldighed af T-celler, der bærer antigenreceptorer. Bagefter forlader nogle T-celler thymus for at migrere til huden og slimhinderne .
Kun 2% til 3% af de differentierende thymocytter, dem der udtrykker TcR, der er i stand til at interagere med MHC-molekyler, men som er tolerante over for selv-peptider, overlever trin 4-selektionsprocessen.
Det blev tidligere antaget, at den menneskelige thymus kun forblev aktiv som stedet for T-celledifferentiering indtil tidlig voksenalder, og at thymus atrofierer senere i voksenlivet , måske endda forsvinder. Nylige rapporter viser, at den menneskelige thymus er aktiv gennem hele voksenlivet. Således kan flere faktorer bidrage til forsyningen af T-celler i voksenlivet: generering i thymus, ekstra-thymus differentiering og det faktum, at hukommelses-T-celler har lang levetid og overlever i årtier.