DNMT3A

DNA (cytosin-5)-methyltransferase 3A er et enzym , der katalyserer overførslen af ​​methylgrupper til CpG-methyleringssteder i DNA ( DNA-methylering ). Enzymet kodes hos mennesker af DNMT3A -genet [1] [2] .

Dette protein er sammen med DNMT1 og DNMT3B medlem af familien af ​​DNA-methyltransferaser [1] [2] .

Funktion

CpG-methylering er en epigenetisk modifikation, der er vigtig for embryonal udvikling, prægning og X-kromosominaktivering . Undersøgelser i mus har vist, at DNA- methylering er afgørende for pattedyrs udvikling. Dette gen koder for en DNA-methyltransferase, der menes at udføre de novo-methylering i stedet for at opretholde eksisterende methyleringssteder. Proteinet er lokaliseret i cytoplasmaet og kernen, og dets ekspression reguleres efterhånden som organismen udvikler sig. Der er alternative splejsningsvarianter , der koder for forskellige isoformer [3] .

Klinisk relevans

Undersøgelsen af ​​dette gen i mus viste, at et fald i dets ekspression hos aldrende dyr forårsager et fald i kognitiv langtidshukommelse [4] .

Genet er også stærkt muteret i cancer, idet det er et af de 127 hyppigst muterede gener identificeret i Cancer Genome Atlas -projektet , en undersøgelse, der udførte komplet genomsekventering for 3281 forskellige cancerformer [5] . I denne undersøgelse blev DNMT3a-mutationer oftest set i akut myeloid leukæmi , hvor de forekom i mere end 25% af tilfældene. Disse mutationer forekommer oftest ved R882-positionen i proteinet og kan føre til tab af proteinfunktion [6] . Mutationer i DNMT3A-genet, uanset andre faktorer, er forbundet med en dårlig prognose for overlevelse ved akut myeloid leukæmi [7] .

Interaktioner

Dnmt3a har vist sig at interagere med:

• DNMT1 [8] ,
• DNMT3b [9] [8] [10] ,
• HDAC1 [11] ,
• myc [12] ,
• PIAS1 [9] ,
• PIAS2 [9] ,
• SUV39H1 [13] ,
• UBE2I [9] og
• ZNF238 [11] .

Noter

1. ↑ 1 2 Okano M. , Xie S. , Li E. Kloning og karakterisering af en familie af nye pattedyrs-DNA (cytosin-5) methyltransferaser.  (engelsk)  // Naturgenetik. - 1998. - Bd. 19, nr. 3 . - S. 219-220. - doi : 10.1038/890 . — PMID 9662389 .
2. ↑ 1 2 Xie S. , Wang Z. , Okano M. , Nogami M. , Li Y. , He WW , Okumura K. , Li E. Kloning, ekspression og kromosomplaceringer af den humane DNMT3-genfamilie.  (engelsk)  // Gene. - 1999. - Bd. 236, nr. 1 . - S. 87-95. — PMID 10433969 .
3. ↑ Entrez-gen: DNMT3A DNA (cytosin-5-)-methyltransferase 3 alpha . (ubestemt)
4. ↑ Oliveira AM , Hemstedt TJ , Bading H. Redning af aldringsassocieret fald i Dnmt3a2-ekspression genopretter kognitive evner.  (engelsk)  // Nature neuroscience. - 2012. - Bd. 15, nr. 8 . - S. 1111-1113. - doi : 10.1038/nn.3151 . — PMID 22751036 .
5. ↑ Kandoth C. , McLellan MD , Vandin F. , Ye K. , Niu B. , Lu C. , Xie M. , Zhang Q. , McMichael JF , Wyczalkowski MA , Leiserson MD , Miller CA , Welch JS , Walter MJ , Wendl MC , Ley TJ , Wilson RK , Raphael BJ , Ding L. Mutationslandskab og betydning på tværs af 12 større cancertyper.  (engelsk)  // Nature. - 2013. - Bd. 502, nr. 7471 . - S. 333-339. - doi : 10.1038/nature12634 . — PMID 24132290 .
6. ↑ Shih AH , Abdel-Wahab O. , Patel JP , Levine RL Mutationers rolle i epigenetiske regulatorer i myeloid malignitet.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Kræft. - 2012. - Bd. 12, nr. 9 . - S. 599-612. doi : 10.1038 / nrc3343 . — PMID 22898539 .
7. ↑ Ley TJ , Ding L. , Walter MJ , McLellan MD , Lamprecht T. , Larson DE , Kandoth C. , Payton JE , Baty J. , Welch J. , Harris CC , Lichti CF , Townsend RR , Fulton RS , Dooling DJ , Koboldt DC , Schmidt H. , Zhang Q. , Osborne JR , Lin L. , O'Laughlin M. , McMichael JF , Delehaunty KD , McGrath SD , ​​Fulton LA , Magrini VJ , Vickery TL , Hundal J. , Cook LL , Conyers JJ , Swift GW , Reed JP , Alldredge PA , Wylie T. , Walker J. , Kalicki J. , Watson MA , Heath S. , Shannon WD , Varghese N. , Nagarajan R. , Westervelt P. , Tomasson MH . , Link DC , Graubert TA , DiPersio JF , Mardis ER , Wilson RK DNMT3A-mutationer i akut myeloid leukæmi.  (engelsk)  // The New England journal of medicine. - 2010. - Bd. 363, nr. 25 . - P. 2424-2433. - doi : 10.1056/NEJMoa1005143 . — PMID 21067377 .
8. ↑ 1 2 Kim GD , Ni J. , Kelesoglu N. , Roberts RJ , Pradhan S. Samarbejde og kommunikation mellem den menneskelige vedligeholdelse og de novo DNA (cytosin-5) methyltransferaser.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2002. - Bd. 21, nr. 15 . - P. 4183-4195. — PMID 12145218 .
9. ↑ 1 2 3 4 Ling Y. , Sankpal UT , Robertson AK , McNally JG , Karpova T. , Robertson KD Modifikation af de novo DNA-methyltransferase 3a (Dnmt3a) af SUMO-1 modulerer dens interaktion med histon-deacetylaser og dens kapacitet (HDACs) at undertrykke transskription.  (engelsk)  // Nukleinsyreforskning. - 2004. - Bd. 32, nr. 2 . - S. 598-610. doi : 10.1093 / nar/gkh195 . — PMID 14752048 .
10. ↑ Lehnertz B. , Ueda Y. , Derijck AA , Braunschweig U. , Perez-Burgos L. , Kubicek S. , Chen T. , Li E. , Jenuwein T. , Peters AH Suv39h-medieret histon H3 lysin 9 methylering direkte methylering til større satellitgentagelser ved pericentrisk heterochromatin.  (engelsk)  // Aktuel biologi : CB. - 2003. - Bd. 13, nr. 14 . - S. 1192-1200. — PMID 12867029 .
11. ↑ 1 2 Fuks F. , Burgers WA , Godin N. , Kasai M. , Kouzarides T. Dnmt3a binder deacetylaser og rekrutteres af en sekvensspecifik repressor for at dæmpe transkription.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2001. - Bd. 20, nr. 10 . - P. 2536-2544. - doi : 10.1093/emboj/20.10.2536 . — PMID 11350943 .
12. ↑ Brenner C. , Deplus R. , Didelot C. , Loriot A. , Viré E. , De Smet C. , Gutierrez A. , Danovi D. , Bernard D. , Boon T. , Pelicci PG , Amati B. , Kouzarides T. , de Launoit Y. , Di Croce L. , Fuks F. Myc undertrykker transkription gennem rekruttering af DNA-methyltransferase-corepressor.  (engelsk)  // EMBO-tidsskriftet. - 2005. - Bd. 24, nr. 2 . - S. 336-346. - doi : 10.1038/sj.emboj.7600509 . — PMID 15616584 .
13. ↑ Fuks F. , Hurd PJ , Deplus R. , Kouzarides T. DNA-methyltransferaserne associerer med HP1 og SUV39H1 histonmethyltransferase.  (engelsk)  // Nukleinsyreforskning. - 2003. - Bd. 31, nr. 9 . - S. 2305-2312. — PMID 12711675 .