| Fibroblast vækstfaktor | |
|---|---|
| Resultatet af analysen af krystalstrukturen af fgf10-fgfr2b komplekset | |
| Identifikatorer | |
| Symbol | FGF |
| Pfam | PF00167 |
| Pfam klan | CL0066 |
| Interpro | IPR002348 |
| PROSITE | PDOC00220 |
| SCOP | 1 bas |
| SUPERFAMILIE | 1 bas |
| Tilgængelige proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| FBF | RCSB FBF ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | 3D model |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Fibroblast vækstfaktorer eller FGF'er tilhører en familie af vækstfaktorer involveret i angiogenese , sårheling og embryonal udvikling . Fibroblast vækstfaktorer er heparin -bindende proteiner. Interaktioner med celleoverfladeproteoglycaner har vist sig at være nødvendige for signaltransduktion af fibroblastvækstfaktorer. Fibroblastvækstfaktorer spiller en nøglerolle i proliferation og differentiering af en lang række celler og væv.
Hos mennesker er der fundet 22 medlemmer af FGF-familien, alle strukturelt lignende signalmolekyler [1] [2] [3] :
Denne gruppe er også kendt som "iFGF" [5]
Pattedyrs fibroblast vækstfaktor receptorfamilie har fire medlemmer: FGFR1, FGFR2, FGFR3 og FGFR4. FGFR'er består af tre typer ekstracellulære immunoglobulindomæner (D1-D3), et enkeltstrenget transmembrandomæne og et intracellulært tyrosinkinasedomæne . FGF'er interagerer med D2- og D3-domæner; interaktioner med D3 er primært ansvarlige for den specifikke binding af ligander. Kommunikation af heparansulfat udføres gennem D3-domænet. En kort strækning af sure aminosyrer placeret mellem D1- og D2-domænerne har autoinhiberende funktioner. Dette "syreboks"-motiv interagerer med heparansulfat på bindingsstedet for at forhindre receptoraktivering i fravær af fibroblastvækstfaktorer.
Alternativ mRNA-splejsning resulterer i 'b' og 'c' varianter af vækstfaktorreceptorer FGFRs 1, 2 og 3. Gennem denne mekanisme kan syv forskellige vækstfaktorreceptorundertyper udtrykkes på celleoverfladen. Hver vækstfaktorreceptor, FGFR, binder typisk flere forskellige FGF'er. På samme måde kan det største antal FGF'er binde til flere forskellige FGFR-undertyper. FGF1 betragtes nogle gange som en "universel ligand", fordi den er i stand til at aktivere alle syv forskellige undertyper af FGFR'er. I modsætning hertil binder FGF7 (keratinocytvækstfaktor, KGF) kun til FGFR2b (KGFR).
Celleoverfladesignalkomplekset menes at være et ternært kompleks dannet mellem to identiske FGF-ligander, to FGFR-underenheder og en eller to heparansulfatkæder.
Blokering af fibroblast vækstfaktor receptor type 1 ( monoklonalt antistof OM-RCA-01 ) eller fibroblast vækstfaktor receptor type 2 ( RPT835 ) fører til undertrykkelse af cancercelleproliferation.
Fibroblast vækstfaktor blev fundet af Armelin i et ekstrakt fra hypofysen i 1973 [10] og blev derefter også fundet af Gospodarowicz et al. i koens hjerne. Der blev udført bioassays, hvor fibroblaster begyndte at vokse hurtigt (den første rapport blev offentliggjort i 1974) [11] .
Ekstraktet blev yderligere fraktioneret under anvendelse af sur og alkalisk pH, og to lidt forskellige former blev isoleret og benævnt "sur fibroblast vækstfaktor" (FGF1) og "basisk fibroblast vækstfaktor" (FGF2). Disse proteiner havde en høj grad af lighed i aminosyresammensætning, men var forskellige mitogener. Hos mennesker forekommer FGF2 som fire isoformer, en lav molekylvægt (LMW) og tre høj molekylvægt (HMW) [12] . LMF er primært cytoplasmatisk og fungerer på en autokrin måde, mens HMF FGF2 er nukleær og udøver aktivitet gennem en intrakrin mekanisme.
Kort efter at FGF1 og FGF2 var blevet isoleret, blev yderligere et par heparinbindende vækstfaktorer kaldet HBGF-1 og HBGF-2 isoleret; Sammen med dem blev en tredje gruppe af vækstfaktorer identificeret, der forårsager celleproliferation i et bioassay, der indeholder endotelceller i et blodkar. Disse vækstfaktorer kaldes ECGF1 og ECGF2. Disse proteiner blev fundet at være identiske med de sure og basiske fibroblastvækstfaktorer beskrevet af Gospodarowicz.
Fibroblast vækstfaktorer er multifunktionelle proteiner med en bred vifte af effekter; oftest er de mitogener, men har også regulerende, strukturelle og endokrine virkninger. Deres andet navn - "pluripotente" vækstfaktorer, er forbundet med deres heterogene virkninger på mange typer celler [13] [14] . Med hensyn til FGF kan fire receptorundertyper aktiveres af over tyve forskellige ligander .
Udviklingsfunktionerne af FGF'er omfatter mesodermal induktion, korrekt cephalisering under embryogenese [6] , udvikling af lemmer, neuruladannelse [15] og nervesystemudvikling og i modne væv/systemer, vævsregenerering, keratinocytvækst og sårheling.
Fibroblastvækstfaktorer er af særlig betydning for den normale ontogeni af både hvirveldyr og hvirvelløse dyr , og enhver afvigelse fra normen i deres handlinger fører til en række udviklingsdefekter. [16] [17] [18] [19]
En af de vigtige funktioner af FGF1 og FGF2 er at stimulere væksten af endotelceller og organisere dem i en rørformet struktur. Således fremskynder de angiogenese , væksten af nye blodkar fra en allerede eksisterende vaskulatur. FGF1 og FGF2 er mere potente angiogene faktorer end vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller blodpladevækstfaktor (PDGF) [20] . Ud over at stimulere væksten af blodkar, er FGF'er vigtige spillere i sårhelingsprocessen. FGF1 og FGF2 stimulerer angiogenese og vækst af fibroblaster, som forårsager vækst af granulationsvæv, der fylder sårhulen i begyndelsen af helingen. FGF7 og FGF10 (også kendt som henholdsvis keratinocytvækstfaktorerne KGF og KGF2) booster reparationen af beskadiget hud og slimhinde ved at stimulere proliferation, bevægelse og differentiering af epitelceller.
Under udviklingen af centralnervesystemet spiller FGF'er en vigtig rolle i neurogenese , aksonal vækst og differentiering. FGF'er er også vigtige for at beskytte den modne hjerne . Således er FGF'er en kritisk faktor i overlevelsen af neuroner både under embryonal udvikling og i voksenalderen [21] . Neurogenese hos voksne pattedyr i hippocampus er for eksempel i høj grad afhængig af FGF-2. Derudover synes FGF-1 og FGF-2 at være involveret i reguleringen af synaptisk plasticitet og processer, der er ansvarlige for indlæring og hukommelse, i det mindste i hippocampus [22] .
De fleste FGF'er er udskilte proteiner, der binder heparinsulfat og derfor kan forankre til en ekstracellulær matrix indeholdende heparinsulfatproteoglycan. Dette giver dem mulighed for at fungere lokalt som parakrine faktorer. Proteiner fra FGF19-underfamilien (som inkluderer FGF19, FGF21 og FGF23), som binder mindre stærkt til heparinsulfat, kan dog være involveret i endokrin signalering ved at virke på fjerne væv såsom tarm, lever, nyre, fedt og knogler. For eksempel produceres FGF19 af tarmceller, men virker på leverceller, der udtrykker FGFR4, for at reducere aktiviteten af nøglegener involveret i galdesyresyntese); FGF23 produceres af knogler, men virker på FGFR1-udtrykkende nyreceller for at regulere vitamin D-syntese, hvilket igen påvirker calciumhomeostase [9] .
Den tredimensionelle struktur af HBGF1 blev bestemt; det så ud til at have samme struktur som interleukin 1-beta , begge familier havde den samme struktur fra et 12-bånds beta-ark ; foldede beta-lag er arrangeret i form af tre identiske blade omkring den centrale akse, mens seks etager danner en modsat parallel beta-tønde [23] [24] [25] . Beta-arkene er meget konservative, og krystalstrukturen er ret ens i disse regioner. De mellemliggende løkker er mindre ens - løkken mellem betalag 6 og 7 er lidt længere end i interleukin1-beta.