GABAB -receptoren (GABABR) er en metabotrop transmembran G -protein-koblet undertype af GABA-receptorer , der virker gennem G-proteiner på cellens kaliumionkanaler . Receptoren blev opdaget i 1981 gennem en detaljeret farmakologisk analyse af virkningerne af GABA i hjernen. Det forekommer i alle afdelinger af det autonome nervesystem og centralnervesystemet . Der er en version, at forgiftning forklares ved aktivering af GABA B2 -receptoren med ethanol .
Strukturelt er GABAB - receptoren i samme superfamilie som de metabotropiske glutamatreceptorer . De to underenheder, R1 og R2 , ser ud til at danne heterodimerer ved sammenlåsning ved intracellulære C-termini . Den primære struktur af underenhederne er 35 % ens. Hver af GABAB - receptorunderenhederne har en stor ekstracellulær N-terminus efterfulgt af syv transmembrane domæner i sekvens og en intracellulær C-terminus, der er ansvarlig for heterodimerisering. Receptoren bliver først fuldt funktionel efter heterodimerisering. Desuden, hvis disse underenheder udtrykkes separat, er R1 ude af stand til at nå den ydre cellemembran, forbliver på det endoplasmatiske retikulum, men R2 er ude af stand til at binde GABA. På trods af opdagelsen af et fuldt funktionelt C-domæne af en enkelt R2-underenhed, er der endnu ikke opnået bevis for muligheden for dets kombination med frie underenheder af andre lignende GPCR-receptorer.
Alle repræsentanter for denne klasse af GPCR-receptorer har en lignende aktiveringsmekanisme, som er kendt som Venus Flytrap Model . De konstruerede funktionelle modeller af denne struktur antyder, at liganden går ind i den N-terminale region af bindingsstedet på R1-underenheden og passerer mellem to store blade, der er i stand til at rotere på grund af en speciel "hængsel"-region (se figur)
Efter at agonisten går ind i mellemrummet mellem de bevægelige dele af R1-underenhederne, lukker disse dele og blokerer det. En lignende Venus-fluefældeblokerende struktur er også til stede i R2-underenheden, men denne underenhed mangler de aminosyrerester, der er nødvendige for at danne agonist- og/eller antagonistbindingsstedet. Det er muligt, at R2-underenheden kan aktiveres af en endnu uidentificeret agonist (det vides ikke, om den er endogen eller eksogen) - men på trods af alle forsøgene er et sådant aktiverende stof ( agonist ) endnu ikke fundet.
På grund af aktiveringen af GABAB - receptoren reguleres adskillige komplekse processer i nervesystemet: dette inkluderer hæmning af adenylatcyclase; reduktion af agonist-stimuleret syntese af inositol-1,4,5-triphosphat; inhibering af spændingsafhængige Ca 2+ kanaler og ifølge nyere data aktivering af K + kanaler. Overførslen af virkningen fra GABAB -receptorer til adenylatcyclase udføres af et kompleks af G-proteiner, nemlig Gai- og Gao-underenhederne . Agonistafhængig G-proteinbinding medieres gennem interaktion med et (eller flere) intracellulært domæne af R2-underenheden, som det almindeligvis antages, den anden og tredje intracellulære sløjfe (men alt bevis for dette er indtil videre kun indirekte ). Kaliumkanaler, hvis virkning reguleres af GABAB -receptorer, påvirkes i dette tilfælde gennem aktiveringen af βγ-komplekset af G-proteiner (Gβγ) . Dette samme G -proteinkompleks kombinerer funktionelt GABAB -receptorer med præsynaptiske calciumkanaler af N-, P- og T-type. Dette forhindrer neurotransmitteren i at blive frigivet til den synaptiske kløft . GABAB - receptoren er således en neuron-inhiberende receptor.
Ved hjælp af immunhistokemiske metoder er det blevet pålideligt fastslået, at både R1-underenheden og R2-underenheden er co-udtrykt (det vil sige, de syntetiseres sammen) i næsten alle områder af hjernen, selvom der observeres nogle forskelle i fordelingen af funktionelle underenheder . For eksempel dominerer underenheder af R1a-typen i hypothalamus , visuelle cortex, hjernestamme og det granulære lag af cerebellar cortex . Samtidig kan der findes underenheder af typen R1b i de overfladiske lag af hjernebarken, i rygmarven og i det molekylære lag af cerebellar cortex.
R2-underenheden findes næsten overalt: i hippocampus, hjernebarken, i Purkinje-cellerne i lillehjernen og i rygmarven, i overensstemmelse med det faktum, at GABAB - receptorer overalt er repræsenteret af heterodimerer. Men i nogle prøver i eksperimentet blev kun én receptorunderenhed udtrykt i fravær af R2. R1-underenheden af receptoren kan ikke danne en funktionel receptor; men måske kan andre endnu uidentificerede GABAB - receptorunderenheder binde til det i fravær af R2 og danne en fungerende receptorstruktur.
Lokaliseringen af GABAB - receptorer i en individuel neuron er overvejende ekstrasynaptisk (uden for synaptiske strukturer). Dette er et tegn på, at disse receptorer kun spiller en hæmmende rolle med en meget intens frigivelse af GABA, når det diffunderer uden for de synaptiske kløfter; dette er også i god overensstemmelse med udnævnelsen af GABAB - receptorer som en af mekanismerne for langsigtet langsom modulering af synaptisk hæmning.
Materiale fra ukrainsk og engelsk Wikipedia