Randomiseret kontrolleret forsøg

Et randomiseret kontrolleret forsøg ( randomized controlled trial , RCT [1] ) er en type videnskabeligt (ofte medicinsk) eksperiment , hvis mål er at reducere visse kilder til bias (f.eks. når man tester effektiviteten af ​​nye behandlinger). Dette opnås ved tilfældigt at tildele emner til to eller flere grupper, med forskellige holdninger til dem, og derefter sammenligne deres resultater. Den ene gruppe - forsøgsgruppen - evaluerer interventionen, mens den anden - almindeligvis omtalt som kontrolgruppen - har en kardinal forskel, såsom ingen intervention eller brug af placebo . Grupper undersøges under undersøgelsesdesignforhold for at se, hvor effektiv den eksperimentelle intervention var [2] [3] . Effektiviteten af ​​behandlingen vurderes i sammenligning med kontrolgruppen.

Testen kan også være blind. I et blindt forsøg tilbageholdes information, der kan påvirke deltagerne, indtil eksperimentet er afsluttet. I et blindt forsøg kan information skjules for alle i eksperimentet, herunder testpersoner, forskere, teknikere, dataanalytikere og evaluatorer. God fortielse kan reducere eller eliminere nogle kilder til eksperimentel skævhed .

Randomisering (tilfældighed) i fordelingen af ​​forsøgspersoner i grupper reducerer selektionsbias og allokeringsbias, og balancerer både kendte og ukendte målte (prognostiske) faktorer i udnævnelsen af ​​behandling [4] . Blindtest reducerer andre former for forsøgsperson-subjekt bias.

Udtrykkene " RCT " ( eng.  RCT ) og " randomized trial " ( eng.  randomized trial ) bruges nogle gange i flæng, men sidstnævnte term savner omtalen af ​​kontrol og kan derfor beskrive undersøgelser, der sammenligner flere undersøgelsesgrupper med hinanden i fravær af en kontrolgruppe [5] .

Klassifikationer

Ved studiedesign

En måde at klassificere RCT'er på er gennem studiedesign. Fra de mest almindelige i den medicinske litteratur til de mest almindelige kategorier er hovedkategorierne af RCT-studieplaner [6] :

En analyse af 616 RCT'er indekseret af PubMed i december 2006 viste, at 78% var parallelle gruppeundersøgelser, 16% var crossover, 2% var opdelt, 2% var grupperet, og 2% var faktorielle [6] .

Referencedesignet for kliniske forsøg er randomiserede, kontrollerede, dobbeltblindede forsøg, hvor randomiseringen sker i hemmelighed, og kontrolgruppen modtager en placebo, der ikke kan skelnes fra den undersøgte intervention [9] [10] .

Randomisering

Fordelene ved korrekt randomisering i RCT'er inkluderer [11] :

Der er to processer involveret i at randomisere patienter til forskellige interventioner. Den første er valget af en randomiseringsprocedure for at generere en uforudsigelig rækkefølge af distributioner. Dette kan være en simpel tilfældig allokering af patienter til enhver af grupperne med samme sandsynlighed, kan være "begrænset" eller kan være "adaptiv". Det andet og mere praktiske problem er tildelingsskjulning, som henviser til de strenge forholdsregler, der er taget for at sikre, at gruppetildelingen af ​​patienter ikke afsløres, før de endelig er blevet tildelt de relevante grupper. Ikke-tilfældige "systematiske" gruppetildelingsmetoder, såsom at veksle emner mellem en gruppe og en anden, kan have "ubegrænsede muligheder for manipulation" og kan føre til overtrædelse af tildelingsfortielse [12] .

Det har imidlertid været svært at finde empirisk dokumentation for, at tilstrækkelig randomisering ændrer resultater i forhold til utilstrækkelig randomisering [13] .

Metode

En ideel randomiseringsprocedure ville opnå følgende mål [14] :

Imidlertid opfylder ingen enkelt randomiseringsprocedure disse mål under alle omstændigheder, så efterforskere bør vælge en procedure for en given undersøgelse baseret på dens fordele og ulemper.

Simpel randomisering

Dette er en almindeligt brugt og intuitiv procedure, der ligner "gentagne fair møntkast" [11] . Også kendt som engelsk.  komplet "komplet" eller eng.  ubegrænset "ubegrænset" randomisering, den er modstandsdygtig over for både selektion og tilfældige afvigelser. Dens største ulempe er imidlertid muligheden for ubalancerede gruppestørrelser i små RCT'er. Derfor anbefales det kun til RCT'er med mere end 200 forsøgspersoner [18] .

Begrænset randomisering

For at balancere gruppestørrelser i mindre RCT'er anbefales en form for "begrænset" randomisering [18] . De vigtigste typer af begrænset randomisering brugt i RCT'er er:

  • Randomisering af blokke med permutationer  Permuteret-blok randomisering eller randomiseringsblokering eng.  blokeret randomisering : En "blokstørrelse" og en "fordelingsfaktor" (antal forsøgspersoner i en gruppe sammenlignet med en anden gruppe) er specificeret, og emner fordeles tilfældigt i hver blok [12] . For eksempel ville en blokstørrelse på 6 og et tildelingsforhold på 2:1 resultere i en tilfældig tildeling af 4 forsøgspersoner til en gruppe og 2 til en anden. Denne type randomisering kan kombineres med "stratificeret randomisering", såsom centreret i et multicenterforsøg, for at "sikre en god balance mellem deltagerkarakteristika i hver gruppe" [4] . Et særligt tilfælde af randomisering af permutationsblokke er en tilfældig fordeling, hvor hele stikprøven betragtes som én blok [12] . Den største ulempe ved randomisering af permuterede blokke er, at selvom blokstørrelserne er store og tilfældigt ændres, kan proceduren føre til selektionsbias [14] . En anden ulempe er, at for den "korrekte" analyse af data fra permutationsrandomiserede RCT-blokke kræves blokstratificering [18] .
  • Adaptive randomiseringsmetoder med skæve mønter .  Adaptiv biased-coin-randomisering (hvoraf urne -  randomisering er den mest kendte type): I disse relativt ualmindelige metoder falder sandsynligheden for at blive tildelt en gruppe, hvis gruppen er overrepræsenteret, og stiger, hvis gruppen er underrepræsenteret [12] . Disse metoder menes at være mindre påvirket af selektionsbias end permutationsboksrandomisering [18] .

Distributionsskjul

Tildelingsskjulning (defineret som "en procedure til at beskytte randomiseringsprocessen, så den behandling, der skal administreres, ikke er kendt, før en patient er tilmeldt en undersøgelse") er vigtig i RCT'er [19] . I praksis har kliniske efterforskere i RCT'er ofte svært ved at opretholde upartiskhed. Der er mange historier om forskere, der holder forseglede konvolutter ved gadelygter eller søger på kontorer for at bestemme gruppeopgaver for at diktere opgaven til deres næste patient [12] . Denne praksis introducerer selektionsbias og faktorer, der interfererer med randomisering, hvilket kan føre til skæve undersøgelsesresultater [12] . Passende tildelingsskjul bør tilskynde patienter og efterforskere til at bestemme behandlingsallokering efter starten af ​​undersøgelsen og efter den er afsluttet. Behandlingsrelaterede bivirkninger eller uønskede hændelser kan være specifikke nok til at afsløre fordeling blandt efterforskere eller patienter, og derved indføre bias eller påvirke eventuelle subjektive parametre indsamlet af efterforskere eller anmodet om fra forsøgspersoner.

Nogle standardtilsløringsmetoder omfatter sekventielt nummererede, uigennemsigtige, forseglede kuverter, sekventielt nummererede beholdere, farmaceutisk styret randomisering og central randomisering [12] . Det anbefales, at distributionsmaskeringsmetoder inkluderes i RCT-protokollen, og at distributionsmaskeringsmetoder er detaljerede i offentliggørelsen af ​​RCT-resultater; imidlertid fandt en undersøgelse fra 2005, at de fleste RCT'er har allokeringsmaskering skjult i deres protokoller eller i deres publikationer eller begge dele [20] . På den anden side konkluderede en undersøgelse af 146 metaanalyser udført i 2008, at resultaterne af RCT'er med utilstrækkelig eller utydelig tildelingsskjul kun havde en tendens til at være positive, hvis RCT-resultaterne var subjektive snarere end objektive [21] .

Prøvestørrelser

Antallet af behandlingsgrupper (fag eller grupper af forsøgspersoner), der er tildelt kontrol- og behandlingsgrupper, påvirker pålideligheden af ​​RCT'er. Hvis effekten af ​​behandlingen er lille, er antallet af behandlingsenheder i enhver gruppe muligvis ikke tilstrækkeligt til at forkaste nulhypotesen [Note 1] i en passende statistisk test . Undladelse af at forkaste nulhypotesen ville betyde, at behandlingen ikke viste et statistisk signifikant resultat på forsøgsgruppen i den test. Men efterhånden som prøvestørrelsen øges, kan den samme RCT vise en signifikant behandlingseffekt, selvom effekten er lille [22] .

Blind metode

RCT'er kan blindes (også kaldet "maskerede") af "procedurer, der forhindrer undersøgelsesdeltagere, plejere eller evaluatorer i at vide, hvilken intervention der blev modtaget" [21] . I modsætning til tildelingsskjulning er blinding nogle gange uhensigtsmæssig eller umulig at udføre i RCT'er; for eksempel, hvis en RCT omfatter en behandling, der kræver aktiv deltagelse af patienten (såsom fysioterapi), kan interventionen ikke skjules for deltageren.

Traditionelt er blinde randomiserede kliniske forsøg klassificeret som "enkelt-blinde", "dobbelt-blinde" eller "tredobbelt-blinde"; i 2001 og 2006 viste to undersøgelser dog, at disse udtryk har forskellige betydninger for forskellige mennesker [23] [24] . 2010 CONSORT-erklæringen (Consolidated Standards of Reporting Trials) fastslår, at forfattere og redaktører ikke bør bruge udtrykkene "single blind", "double blind" og "triple blind"; i stedet bør rapporter om blindede RCT'er diskutere "Hvis dette er gjort, hvem blev blindet efter at være blevet tildelt til interventionen (f.eks. deltagere, sundhedsudbydere, evaluatorer) og hvordan." [4] .

Myndighed

En systematisk gennemgang af randomiserede kontrollerede forsøg minimerer bias og er den mest pålidelige måde at fortolke årsagssammenhænge på [25] .

Myndighed Datatype
1a (højeste) Meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) [25]
1b (Høj) Mindst én RCT [25]
2a Mindst et veludført kontrolleret forsøg uden randomisering [25]
2b Mindst én veludført kvasi-eksperimentel undersøgelse [25]
3 Veludførte ikke-eksperimentelle undersøgelser: komparativ, korrelation eller case-kontrol [26]
4 (lav) Ekspertkonsensusudtalelse eller klinisk erfaring med anerkendt autoritet [26] [25]

Historie

Randomiserede kontrollerede forsøg er blevet udført siden midten af ​​det 20. århundrede. De er grundlaget for evidensbaseret medicin . Når resultaterne af RCT'er analyseres, bruges statistiske metoder til at bestemme den videnskabelige validitet af resultaterne. RCT'er er optimale til at evaluere behandlingseffektivitet og har et lavt potentiale for bias . Ulemperne ved RCT er kompleksiteten af ​​implementering og umuligheden af ​​at udvide resultaterne til nogle populationer [2] .

Noter

  1. ↑ A. M. Raushanova. RCT ER "GULDSTANDARDEN" I MEDICINSK FORSKNING . Kazakh National Medical University opkaldt efter. S. D. Asfendiyarova (2013). - Randomiseret kontrolleret forsøg. Hentet 4. december 2019. Arkiveret fra originalen 31. juli 2013.
  2. ↑ 1 2 Petrov V.I., Nedogoda S.V. Evidensbaseret medicin: En studievejledning. - 2012. - 144 s.
  3. ↑ Randomiseret kontrolleret forsøg . National Institute for Health and Care Excellence, London, Storbritannien (2019). Hentet 3. juni 2019. Arkiveret fra originalen 24. september 2019.
  4. ↑ 1 2 3 Moher D., Hopewell S., Schulz KF, Montori V., Gøtzsche PC, Devereaux PJ, Elbourne D., Egger M., Altman DG CONSORT 2010 forklaring og uddybning: opdaterede retningslinjer for rapportering af parallelgrupperede randomiserede forsøg  ( engelsk)  // Br Med J  : journal. - 2010. - Bd. 340 . — S. 869 . - doi : 10.1136/bmj.c869 . — PMID 20332511 .
  5. ↑ Ranjith G. Interferon-α-induceret depression: når et randomiseret forsøg ikke er et randomiseret kontrolleret forsøg  //  Psychother Psychosom : journal. - 2005. - Bd. 74 , nr. 6 . — S. 387; forfatterens svar 387-8 . doi : 10.1159 / 000087787 . — PMID 16244516 .
  6. ↑ 1 2 Hopewell S., Dutton S., Yu LM, Chan AW, Altman DG Kvaliteten af ​​rapporter om randomiserede forsøg i 2000 og 2006: sammenlignende undersøgelse af artikler indekseret i PubMed  // BMJ  :  tidsskrift. - 2010. - Bd. 340 . — P. c723 . - doi : 10.1136/bmj.c723 . — PMID 20332510 .
  7. ↑ Jones, Byron; Kenward, Michael G. Design og analyse af cross-over forsøg  (ubestemt) . - Sekund. - London: Chapman og Hall, 2003.
  8. ↑ Vonesh, Edward F.; Chinchilli, Vernon G. Crossover-eksperimenter // Lineære og ikke-lineære modeller til analyse af gentagne målinger  (engelsk) . - London: Chapman og Hall, 1997. - S. 111-202.
  9. ↑ Melikhov O. G. Klinisk forskning. — M .: Atmosfera, 2003. — 200 s. - ISBN 5-902123-06-2 .
  10. ↑ Randomiseret kontrolleret forsøg . Medspecial.ru. Hentet 30. august 2016. Arkiveret fra originalen 16. september 2016.
  11. ↑ 1 2 3 Schulz KF, Grimes DA Generering af allokeringssekvenser i randomiserede forsøg: chance, ikke valg  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2002. - Vol. 359 , nr. 9305 . - S. 515-519 . - doi : 10.1016/S0140-6736(02)07683-3 . — PMID 11853818 .
  12. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Schulz KF, Grimes DA Tildelingsskjul i randomiserede forsøg: forsvar mod dechifrering  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2002. - Vol. 359 , nr. 9306 . - s. 614-618 . - doi : 10.1016/S0140-6736(02)07750-4 . — PMID 11867132 .
  13. ↑ Howick J., Mebius A. På jagt efter begrundelse for uforudsigelighedsparadokset  //  Trials : journal. - 2014. - Bd. 15 . — S. 480 . - doi : 10.1186/1745-6215-15-480 . — PMID 25490908 .
  14. ↑ 1 2 Lachin JM Statistiske egenskaber ved randomisering i kliniske forsøg  //  Kontrollerede kliniske forsøg : journal. - 1988. - Bd. 9 , nr. 4 . - S. 289-311 . - doi : 10.1016/0197-2456(88)90045-1 . — PMID 3060315 .
  15. ↑ Rosenberger, James STAT 503 - Design of Experiments (link utilgængeligt) . Pennsylvania State University. Hentet 24. september 2012. Arkiveret fra originalen 12. juni 2013. 
  16. ↑ Avins, A L. "Kan ulige være mere retfærdige? Etik, emnefordeling og randomiserede kliniske forsøg"  //  J Med Ethics : journal. - 1998. - Bd. 24 , nr. 6 . - S. 401-408 . doi : 10.1136 / jme.24.6.401 . — PMID 9873981 .
  17. ↑ Buyse ME Analyse af kliniske forsøgsresultater: nogle kommentarer til undergruppeanalyser   // Kontrollerede kliniske forsøg : journal. - 1989. - Bd. 10 , nej. 4 Suppl . - S. 187S-194S . - doi : 10.1016/0197-2456(89)90057-3 . — PMID 2605967 .
  18. ↑ 1 2 3 4 Lachin JM, Matts JP, Wei LJ Randomisering i kliniske forsøg: konklusioner og anbefalinger   // Kontrollerede kliniske forsøg : journal. - 1988. - Bd. 9 , nr. 4 . - S. 365-374 . - doi : 10.1016/0197-2456(88)90049-9 . — PMID 3203526 .
  19. ↑ Forder PM, Gebski VJ, Keech AC Allocation concealment and blinding: when ignorance is bliss  //  Med J Aust : journal. - 2005. - Bd. 182 , nr. 2 . - S. 87-9 . — PMID 15651970 .
  20. ↑ Pildal J., Chan AW, Hróbjartsson A., Forfang E., Altman DG, Gøtzsche PC Sammenligning af beskrivelser af tildelingsskjul i forsøgsprotokoller og de offentliggjorte rapporter: kohortestudie  // BMJ  :  journal. - 2005. - Bd. 330 , nr. 7499 . — S. 1049 . - doi : 10.1136/bmj.38414.422650.8F . — PMID 15817527 .
  21. ↑ 1 2 Wood L., Egger M., Gluud LL, Schulz KF, Jüni P., Altman DG, Gluud C., Martin RM, Wood AJ, Sterne JA Empiriske beviser for bias i behandlingseffektestimater i kontrollerede forsøg med forskellige interventioner og resultater: meta-epidemiologisk undersøgelse  (engelsk)  // BMJ  : tidsskrift. - 2008. - Bd. 336 , nr. 7644 . - S. 601-605 . - doi : 10.1136/bmj.39465.451748.AD . — PMID 18316340 .
  22. ↑ Glennerster, Rachel; Kudzai Takavarasha. Kørsel af randomiserede evalueringer: en praktisk  vejledning . — Princeton: Princeton University Press , 2013. — ISBN 9780691159249 .
  23. ↑ Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, Quan H., Lacchetti C., Montori VM, Bhandari M., Guyatt GH Lægefortolkninger og lærebogsdefinitioner af blindende terminologi i randomiserede kontrollerede forsøg  // JAMA  :  journal. - 2001. - Bd. 285 , nr. 15 . - S. 2000-2003 . - doi : 10.1001/jama.285.15.2000 . — PMID 11308438 .
  24. ↑ Haahr MT, Hróbjartsson A. Hvem er blindet i randomiserede kliniske forsøg? En undersøgelse af 200 forsøg og en undersøgelse af forfattere  //  Clin Trials : journal. - 2006. - Bd. 3 , nr. 4 . - S. 360-365 . - doi : 10.1177/1740774506069153 . — PMID 17060210 .
  25. ↑ 1 2 3 4 5 6 Bedste beviser  . Encyclopædia Britannica . Hentet 4. december 2019. Arkiveret fra originalen 5. december 2019.
  26. ↑ 1 2 Evidensniveauer og grader af kliniske anbefalinger . Russisk samfund af oncourologer. (2010). Dato for adgang: 4. december 2019. Arkiveret fra originalen 4. december 2019.
  1. ↑ Lille afvigelse, som højst sandsynligt skyldes tilfældigheder
  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier