Primær forebyggelse af medfødte misdannelser (CM) er et sæt foranstaltninger i prækonception og under graviditet, der sigter mod at eliminere eller i det mindste signifikant reducere risikoen for CM hos fosteret. Ifølge WHO er medfødte misdannelser i mange lande en af de vigtigste årsager til børnedød, kroniske sygdomme og handicap. Fra oktober 2012 har 1 ud af 33 nyfødte (ca. 3,2 millioner hvert år) en udviklingsfejl. I løbet af de første 28 dage af livet dør 270.000 børn hvert år af misdannelser. Primær forebyggelse er dog mulig. De vigtigste metoder omfatter nutraceutical (at tage fysiologiske doser af folat , jod , andre mikronæringsstoffer), vaccination og passende prænatal pleje. [en]
I overensstemmelse med anbefalingerne i WHO's informationsbrev bør primær forebyggelse af medfødte misdannelser omfatte følgende foranstaltninger [1] :
Grundlaget for forebyggelse af primær forebyggelse af medfødte misdannelser hos de fleste kvinder (mere end 60 %) er at sikre kvinders ernæring under graviditeten i overensstemmelse med det anbefalede indtag af makro- og mikronæringsstoffer [2] . Arbejdet [3] systematiserede den tilgængelige videnskabelige information om forholdet mellem vitaminer og misdannelser (analyse af mere end 1000 artikler i PUBMED, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Baseret på en fælles analyse af kliniske og eksperimentelle data er det vist, at mangler af vitamin A, E, D, C og B vitaminer (herunder folater, pyridoxin og cyanocobalamin) under graviditet øger risikoen for graviditetspatologier og fostermisdannelser markant.
Det amerikanske sundhedsministerium har organiseret en central internetside i denne afdelings regi - National Guideline Clearinghouse (kan oversættes som "National Recommendation Center") [4] . Dette websted opsummerer oplysninger om tusindvis af anbefalinger, der er blevet formuleret af medicinske samfundsorganisationer. Pakke nr. 13400 "Forudsigelse, forebyggelse og prognose af præeklampsi" anbefaler kraftigt brugen af multivitamintilskud med folat til forebyggelse af præeklampsi [5] sammen med calciumtilskud, afholdenhed fra alkohol og rygning og motion. Oralt indtag af vitaminer og mikronæringsstoffer anbefales til forebyggelse af anæmi [6] , blødning efter fødslen (startende fra den prænatale periode) [7] og er generelt en standard, almindeligt accepteret og ubestridelig komponent i prænatal pleje til raske gravide kvinder [8] .
Det amerikanske forsvarsministerium anbefaler, at militærkvinder tager multivitamintilskud mindst en måned før graviditetens begyndelse og altid i første trimester. Gravide kvinder, der tager vitamin-mineralkomplekser (VMC) på grund af visse sundhedsmæssige forhold (perniciøs anæmi - B12, krampesygdomme - folinsyre osv.) bør fortsætte med at tage disse lægemidler under graviditeten. Gravide kvinder på en restriktiv diæt (vegetarer, diæter til vægttab osv.) bør konsultere en diætist og tage spiral på et personligt grundlag [9] .
I overensstemmelse med data fra Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (2007) blev et meget paradoksalt faktum fastslået: den højeste overensstemmelse med indtagelsen af vitamin-mineralkomplekser med folater (36% af de undersøgte) blev karakteriseret af gravide kvinder uden en historie med NTD i anamnese. På samme tid var gravide kvinder, der havde en historie med et barn med NTD, karakteriseret ved lavere compliance (26%). Desuden var patienter i risikogrupper (kvinder med NTD-risikofaktorer såvel som dem, der røg og drak alkohol under graviditeten) karakteriseret ved den laveste compliance (4%). Sådanne observationer gør det nødvendigt at give patienterne yderligere forklaringer om multivitaminpræparaternes vigtige rolle i forebyggelsen af misdannelser. [ti]
Vitamin A er en fedtopløselig vækstfaktor, som har en betydelig effekt på transskriptionen af hundredvis af gener. Deltager i dannelsen af skelettet, sikrer den normale eksistens af epitelceller i huden og slimhinderne i øjnene, luftvejene, urinvejene, fordøjelseskanalen og selvfølgelig synets funktion. Embryonet kan ikke syntetisere retinol og afhænger af moderens levering af retinol [11] . Retinoider er vigtige for hjerteudvikling i de tidlige stadier af embryonal udvikling [12] . Ethanol forårsager misdannelser af forskellige embryonale strukturer ved at blokere retinaldehyddehydrogenase under gastrulation [13] .
Både overskud og mangel på vitamin A fører til alvorlige konsekvenser for fosteret [14] . Stigende vitamin A-mangel fører til dosisafhængig sammentrækning af embryonets baghjerne [15] , nedsat udvikling af strubehovedet [16] , høj perinatal dødelighed, alvorlig ataksi og blindhed [17] ; grænseoverskridende vitamin A-mangel fører til medfødt nyresygdom [18] .
Tilstrækkelige niveauer af vitamin A og E hos nyfødte har en positiv effekt på dannelsen af adfærd og kognitiv udvikling hos børn [19] , forhindrer udvikling af hyaline membraner og forringet dannelse af lungesurfaktant hos nyfødte [20] . Højere niveauer af vitamin A indtaget gennem mad og multivitaminer var forbundet med en reduceret risiko for læbespalte [21] .
Vitamin B1, som er et coenzym af decarboxylaser, er involveret i den oxidative decarboxylering af ketosyrer (pyrodruesyre, α-ketoglutarsyre) i Krebs-cyklussen. Med en mangel på vitamin B1 bremses omdannelsen af kulhydrater til lipider, syntesen af steroider og acetylcholin falder, og energistofskiftet lider. Thiaminmangel under graviditet fører til øget død af CNS-neuroner hos fosteret [22] . Vitamin B1-mangel hos gravide kvinder er ret almindelig [23] og er forbundet med en øget risiko for medfødte misdannelser, fører til for tidlig fødsel [24] , øger risikoen for præeklampsi [25] , føtale neuralrørsdefekter og andre medfødte misdannelser [26] ] . I en undersøgelse af 377 diafragmabrok og 5008 kontroller udfyldte nyfødte mødre et ernæringsspørgeskema, der vurderede næringsindtag i løbet af året før graviditeten. Blandt kvinder, der tog multivitaminer, var højere indtag af folinsyre, vitamin B1, B2, B6, B12 og mineralerne calcium, jern, magnesium og zink forbundet med en reduceret risiko for diafragmabrok [27] .
Riboflavin er en cofaktor for energimetabolismeenzymer. Lave niveauer af riboflavin i kosten resulterede i forsinket embryonal udvikling; udviklingen af hjertefejl (defekter i interventrikulær septum, et fald i tykkelsen af væggene i venstre ventrikel) [28] . Kliniske undersøgelser af ernæringsmæssige riboflavinmangel har vist en 3-dobling af risikoen for at udvikle lemmerdefekter. En undersøgelse af 324 børn med lemmerdefekter og 4982 raske spædbørn viste, at det laveste diætindtag af riboflavin svarede til en 3 gange risiko for defekter (OR 2,9, 95 % CI: 1,04-8,32) [29] . Kostmangel på riboflavin og nikotinamid, afspejlet i blodniveauer af disse vitaminer, var højere hos mødre, der fødte børn med medfødt hjertesygdom [30] . Ved mangel på riboflavin øges risikoen for præeklampsi hos en gravid kvinde [31] og ganespalte hos fosteret [32] , kraniostenose [33] , fejl i urinsystemet [30] .
Vitamin PP deltager i reguleringen af cellulær respiration, energifrigivelse fra kulhydrater og fedtstoffer og i proteinmetabolisme og danner de almindeligt anvendte coenzymer nikotinamid adenindinukleotid (NAD) og nikotinamid adenindinukleotidfosfat (NADP). Talrige udviklingsmæssige anomalier dannes ved niacinmangel under graviditeten [34] . Lave diætniveauer af riboflavin (mindre end 1,2 mg/dag) og niacin (mindre end 13,5 mg/dag) fordobler risikoen for at få et barn med medfødt hjertesygdom. Stigende nikotinamidtilskud reducerede risikoen for misdannelser uanset indtagelse af folat i kosten. I en undersøgelse af 190 mødre til nyfødte med ventrikulære misdannelser var diætindtaget af nikotinamid lavere hos mødre, der fødte et barn med denne medfødte misdannelse (14,6 og 15,1 mg/dag; P<0,05, Holland, [30] ). Forbrugsniveauer af thiamin (B1), pyridoxin (B6) og niacin (B3) i perikonception var meget lavere hos mødre, der fødte børn med ganespalte, end hos dem, der fødte børn uden denne udviklingsdefekt [35] . Nikotinamid forhindrer forekomst og udvikling af fosterasfyksi [36] .
Vitamin B6 er involveret i følgende processer af nitrogenmetabolisme: transaminering, deaminering og decarboxylering af aminosyrer; tryptofan omdannelse; omdannelse af svovlholdige og hydroxyaminosyrer. Pyridoxinmangel er forbundet med en øget hyppighed af kramper, paræstesier, angst, opkastninger, tandkaries (beviskategori "A") [37] . En meta-analyse af 5 undersøgelser med mere end 1600 kvinder viste, at regelmæssig indtagelse af vitamin B6 reducerer risikoen for resorption af tandemalje hos gravide kvinder og risikoen for lav fødselsvægt [38] . B6-mangel under graviditet bidrager til udviklingen af neuralrørsdefekter hos fosteret [39] og kan bidrage til udviklingen af præeklampsi [29] . En undersøgelse af 324 børn med lemmerdefekter og 4982 raske spædbørn viste, at det laveste diætindtag af vitamin B6 var forbundet med en 4-dobling af risikoen for lemmerdefekter (OR 3,9, 95 % CI 1,08-13,78) [40] .
Vitamin B9 er nødvendigt for at forhindre anæmi under graviditet og fosterudviklingsdefekter, herunder udvikling af neuralrørsdefekter (NTD'er) gennem dets virkning på cellevækst og -differentiering. Påvirkning af DNA-methylering spiller folinsyre en vigtig rolle i celledelingsprocesserne, hvilket er særligt vigtigt for væv, hvis celler aktivt deler sig og differentierer (blod, epitel) under graviditet og fostervækst. [41] .
Folinsyretilskuds rolle i at reducere risikoen for NTD'er (føtale neuralrørsdefekter) er gentagne gange blevet bevist i adskillige kliniske undersøgelser [42] . Folinsyretilskud forebygger Downs syndrom [43] og medfødt hjertesygdom [44] . Ifølge det nationale italienske sundhedsinstitut forhindrer indtagelse af folinsyre før og under graviditet i en mængde på 400 mcg/dag eller mere ikke kun NTD, men også abnormiteter i hjernens embryogenese, det kardiovaskulære system, urinsystemet, dannelsen af en ganespalte, lemmerdefekter, defekter i store arterier og omphaloceleumbilical brok [45] . Observationer i en norsk kohorte på 85176 gravide kvinder, som efterfølgende fødte, viste, at indtagelse af folinsyretilskud fra perikopceptionsperioden reducerer risikoen for autisme med 50 % (OR 0,61, 95 % CI 0,41-0,90) [46] .
Epidemiologiske data har vist, at en signifikant reduktion i risikoen for udvikling af neuralrørsdefekter (NTD'er) observeres ved erytrocytfolatkoncentrationer på over 906 nmol/L. Til forebyggelse af NTD anbefales kvinder at tage 400 mcg/dag folinsyre i perioden før undfangelsen, og med denne dosis folinsyre opnås koncentrationen af folat i erytrocytter >906 nmol/l ikke efter 4 uger. En undersøgelse af 46 raske kvinder, der fik 400 og 800 mikrogram/dag folinsyre eller placebo, viste, at det er rimeligt at øge doseringen af folinsyre til 800 mikrogram. Efter at have taget 800 mcg/dag folat i 16 uger, var den gennemsnitlige tid til at nå målniveauet for folat i erytrocytter (906 nmol/l eller mere) 4,2 ± 3,5 uger med 400 mcg/dag - 8,1 ± 4,5 uger [47]
Dosis af folinsyre bør ikke overstige 800...1000 mcg/dag [48] . For det første viser en sammenlignende analyse af undersøgelser af brugen af folat til forebyggelse af NTD'er, at brugen af selv så høje doser folinsyre som 4000-5000 mcg/dag har næsten det samme resultat som brugen af 400 mcg/dag - det vil sige 50 % - 80 % reduktion i risikoen for føtal NTD [49] . For det andet er folinsyre ikke en naturlig form for folat, og overskydende supplerende folinsyre vil hæmme endogen folattransport [50] . Sidstnævnte opstår på grund af hæmningen af enzymerne af folatmetabolisme dihydrofolatreduktase (DHFR) og thymidylatsyntase (TS) og transporterproteinet "reduceret folatbærer (RFC-gen) [51] . Forebyggelse af NTD og alle andre medfødte misdannelser er mere effektiv, når folinsyre bruges i kombination med andre vitaminer I en stor undersøgelse (udfald af mere end 5000 graviditeter) reducerede folinsyre alene risikoen for medfødte misdannelser med 70 %, mens brugen af multivitaminkomplekser reducerede risikoen for medfødte misdannelser ved at 90 % [52] .
Folatmetabolisme og DNA-methyleringsprocesser, som er så vigtige for cellevækst, påvirkes af mangel på hver af disse tre vitaminer B6, B9 eller B12. De førende transmethyleringsreaktioner, der involverer B12, er syntesen af thymidin (DNA-syntese) og methionin fra homocystein [53] . B12-hypovitaminose forekommer næsten helt sikkert hos gravide kvinder på en streng vegetarisk diæt og hos gravide kvinder med dysbiose af tarmfloraen og lav surhedsgrad i maven. Vitamin B12-mangel hos gravide påvirker folatmetabolismen negativt og øger risikoen for fosterskader, primært neuralrørsdefekter [54] . En undersøgelse af 203 mødre, der fødte et barn med en læbe- og/eller ganespalte, og 178 mødre til nyfødte uden skavanker viste, at en "vestlig kost" (højt indhold af kød, pizza, bønner og kartofler, lavt frugtindhold) er forbundet med en øget risiko for disse CDF'er (O.Sh. 1.9; 95% D.I. 1.2-3.1). I overensstemmelse med forfatternes resultater var den vestlige kost forbundet med reducerede niveauer af folat (P = 0,02), vitamin B6 (P = 0,001), vitamin B12 (P = 0,02) og forhøjede plasmahomocysteinniveauer (P = 0,05) ) [55] .
Ifølge store undersøgelser, der omfatter titusindvis af mennesker, indtager de fleste voksne mindre folat end anbefalet [56] . Især viste en undersøgelse af den tyske befolknings folatindtag i 1997-2000, at voksnes folatindtag i gennemsnit var mindre end 80 % af den anbefalede daglige tilførsel for folat i Tyskland. Samtidig er indholdet af folat i erytrocytter og blodplasma reduceret hos 25 % af kvinder i den fødedygtige alder [57] . Forskning fra Institute of Nutrition fra det russiske akademi for medicinske videnskaber indikerer en udbredt vitaminmangel blandt gravide kvinder i alle regioner i vores land. Vitamin B-mangel påvises hos 20-100% af de undersøgte, ascorbinsyre - hos 13-50%, carotenoider - 25-94% med relativt god tilførsel af vitamin A og E [58] [59] . Den mest almindelige mangel er jern, jod, calcium, zink, krom, folinsyre, biotin, vitamin A, D, B1, B6. [60]
Resultaterne af analysen af data fra National Birth Defect Prevention Study (NBDPS, USA, 1997-2003) viste, at et højere indtag af B-vitaminer (folater, vitamin B1, B2, B6 og B12), mineraler (calcium, jern, magnesium, zink) og E-vitamin reducerede risikoen for medfødte misdannelser med 30-70 % [27] . En undersøgelse i Norge af en kohorte på 280.127 gravide viste, at folinsyretilskud reducerede risikoen for placentaabruption med 26 %. Imidlertid blev den største effektivitet af forebyggelse observeret, når folinsyre blev taget som en del af multivitaminpræparater: risikoen blev reduceret med 32% (OR 0,68, 95% CI 0,56-0,83) [61] [62] .
En ungarsk undersøgelse af mere end 5.000 graviditeter viste, at brugen af multivitaminer til at forhindre neuralrørsdefekter og andre udviklingsmæssige anomalier viste en 92% reduktion i NTD'er, en 42% reduktion i kardiovaskulære misdannelser og en signifikant reduktion i andre udviklingsdefekter. Multivitaminer indeholdende 0,4-0,8 mg/dag folinsyre var mere effektive til at forhindre neuralrørsdefekter end højdosis folinsyre alene [118] [52] .