Abraham, Edward Penley

Edward Penley Abraham
Sir Edward Penley Abraham
Fødselsdato 10. juni 1913( 10-06-1913 )
Fødselssted Southampton, Hampshire
Dødsdato 9. maj 1999 (85 år)( 1999-05-09 )
Et dødssted
Land  Storbritanien
Videnskabelig sfære biokemi
Arbejdsplads
Alma Mater Queens College (Oxford)
Studerende John Ernest Walker
Priser og præmier Kommandør af det britiske imperiums orden Knight Bachelor ribbon.svg
Autograf
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Sir Edward Penley Abraham ( eng.  Edward Penley Abraham ; 10. juni 1913, Southampton , Hampshire  - 9. maj 1999) er en britisk biokemiker, der deltog i at bestemme strukturen af ​​penicillin .

MBE, Fellow of the Royal Society of London (1958) [1] [2] .

Biografi

Tidligt liv

Edward Abraham blev født 10. juni 1913 i Southampton , Hampshire. Hans forældre var Albert Penley Abraham, der arbejdede som told- og skattebetjent, og Maria Agnes Abraham (født Harney), som blev født i Irland af en tømrerfamilie.

I 1924 gik Abraham ind på King Edward VI School i Southampton på et stipendium, og viste fremragende evner inden for både sport og videnskab.

I 1932 blev Abraham, som et stipendium fra byen Southampton, inviteret til King's College i Oxford (som gav ham et stipendium, mens Abraham stadig gik i skole). Hans første mentor var Frederick Chataway. Kort efter begyndte Abraham imidlertid at arbejde under Wilson Baker, som Abraham erkender var en af ​​hans tidligste videnskabelige påvirkninger. Måske har Baker, som er grundlæggeren af ​​Oxfam , også indpodet ham en forkærlighed for velgørenhed.

Tidligt videnskabeligt arbejde

I 1936 dimitterede Abraham fra college med udmærkelse, i 1936-1938 begyndte han forskningsaktiviteter i Oxford i Dyson Perrins laboratorium under ledelse af Robert Robinson , hvor han skrev en doktorafhandling om kemien af ​​peptider og proteiner. På det tidspunkt blev Robinson interesseret i arbejdet med cyklonhypotesen (den første strukturelle model for dannelsen af ​​proteiner) og inviterede Abraham til at udføre forskning om dette emne. På dette tidspunkt besluttede Abraham sig bestemt for at tage biokemi og ændrede ikke sin beslutning. Mens han arbejdede på sin afhandling, var han i stand til at krystallisere lysozym fra æggehvide for første gang [3] . Abraham var også banebrydende for brugen af ​​phthalylaminobeskyttelse til peptidsyntese, selvom hans arbejde om emnet aldrig blev offentliggjort.

I 1938-1939. Før hans tilbagevenden til England arbejdede Abraham i Hans von Euler-Helpins laboratorium i Stockholm, hvor han udførte FAD-eksperimenter.

Krigstid

Da krigen begyndte, kunne Abraham ikke vende tilbage til sit hjemland på grund af en alvorlig infektion, der ramte hans ben. I slutningen af ​​1939 tog han alligevel til England, hvor han planlagde at fortsætte arbejdet med sin doktorafhandling, men på det tidspunkt var cyklol-teorien blevet tilbagevist, og Robinson insisterede på, at Abraham stoppede forskningen inden for proteinkemi. Abraham fortsatte med at arbejde under den nyligt afsluttede Ph.D. Howard Walter Florey , som frarådte ham militærtjeneste, som Abraham var ved at påtage sig på det tidspunkt. I stedet besluttede han at arbejde sammen med Ernst Boris Cheyne om fænomenet traumatisk chok [4] I 1940 sluttede han sig til Florys forskningsgruppe ved Lincoln College , Oxford, hvor han arbejdede indtil sin pensionering i 1980.

Sidste leveår

Selvom Abraham forlod sin stilling ved Oxford University i 1980, fortsatte han med at være involveret i William Dunes School og frekventerede internationale konferencer i mindst yderligere 10 år.

Som pensionist gik Abraham gentagne gange på King Edward VI School. Da skolens bestyrelse i 1977 stod over for et valg mellem uafhængighed og overensstemmelse med et regeringssystem, der fordømte optagelser baseret på fortjeneste, gjorde Abraham alt, hvad han kunne, for at holde skolen økonomisk uafhængig. Med de af ham donerede midler blev der grundlagt nye laboratorier, og der blev organiseret stipendier inden for kemi og biologi.

Siden 1990 er Abraham gået helt på pension. I 1993 led han af et alvorligt anfald af Guillain-Barrés syndrom . Hans sidste videnskabelige artikel blev offentliggjort i 1996 [5] og hans sidste rejse til udlandet var i 1997. Abraham døde på St. Luke's Hospital i Headington den 9. maj 1999. I sit testamente, udarbejdet i 1980, overlod han hovedparten af ​​sin formue på £10 millioner til Abraham Trust og andre velgørende organisationer. Han efterlod også £1 million til Lincoln College, King Edward VI School og Royal Society of London .

Forskningsaktiviteter

Bestemmelse af strukturen af ​​penicillin

I 1939 sluttede Abraham sig til Flory og Chains antibakterielle lægemiddelforskning . Et af de undersøgte objekter var penicillin . På det tidspunkt af undersøgelsen var det en kompleks blanding af stoffer, der indeholdt en potent komponent med antibiotisk aktivitet. Den 25. maj 1940 lykkedes det Flory at bevise, at penicillin var en potentiel kur mod de fleste bakterielle infektioner. Abraham deltog aktivt i dens udvælgelse. [6] Han var også deltager i de første humane kliniske forsøg med penicillin [7] .

I september 1942 opnåede Abraham og Cheyne , ved oxidation med bromvand, bevis for, at syrehydrolyse af penicillin producerer en aminosyre, som blev tildelt formlen C 5 H 11 O 7 N, hvilket senere viste sig at være forkert. Abraham isolerede denne aminosyre og kaldte den penicillamin .

I juli 1943 blev penicillamin vist at indeholde svovl. Abraham beviste endvidere, at det er en α-amino-β-mercaptosyre, hvis formel er C₅H₁₁NO₂S. Så var det muligt at finde ud af, at penicillamin faktisk er β-β-dimethylcystein.

I løbet af igangværende forskning konkluderede Robinson , at penicillin er en thiazolidin-oxazolonstruktur. Imidlertid kunne Abraham ikke finde bekræftelse på dette og foreslog en β-lactam struktur, isomerisk til den foreslået af Robinson, og viste den til Cheyne. Han og Baker besluttede, at Abrahams struktur var meget bedre egnet til de tilgængelige data. Det endte med at blive inkluderet i Robinsons rapport uden hans vidende, hvilket førte til et længere skænderi mellem ham og Abraham. Denne rapport blev offentliggjort den 22. oktober 1943 [8] .

I 1945 bekræftede Dorothy Crowfoot-Hodgkin Abrahams struktur krystallografisk.

Opdagelse, strukturbestemmelse og undersøgelse af cephalosporin C

I de umiddelbare efterkrigsåre arbejdede Abraham med flere emner relateret til antibiotika. Da han vendte tilbage til Oxford i 1948, indtraf to begivenheder, som havde en væsentlig indflydelse på alt hans fremtidige arbejde. Først inviterede Flory Guy Newton til Sir William Dun-skolen for at skrive sin doktorafhandling, og for det andet sendte Giuseppe Brotza, en italiensk farmakolog, Flory en kultur af Cephalosporium acremonium med antibiotiske egenskaber.

Flory placerede Newton under direkte opsyn af Abraham. Efter en forundersøgelse af kulturen sendt til Brotz blev det vist, at det er en kompleks blanding af forskellige stoffer og er opdelt i hydrofile og hydrofobe fraktioner. Hovedbestanddelen af ​​den hydrofile fraktion viste sig at være cephalosporin P, så navngivet, fordi det var indeholdt i gram-positive bakterier (positive) [9] , og i den hydrofile fraktion blev cephalosporin N fundet, da det var indeholdt i gram- negative bakterier (negative) . Den havde egenskaber svarende til penicillins egenskaber, og derfor blev det besluttet at undersøge den yderligere, hvor den viste enestående antibiotisk aktivitet og blev omdøbt fra cephalosporin N til penicillin N [10] .

I september 1953, under dens isolering i blandingen, blev en anden komponent opdaget, som udviste antibiotisk aktivitet og var resistent over for virkningen af ​​penicillase. Abraham og hans samarbejdspartnere kaldte det cephalosporin C [11] .

Senere var Flory i stand til at vise, at cephalosporin C er ikke-toksisk og i stand til at bekæmpe streptokokinfektioner , som er dødelige i mangel af behandling med dette lægemiddel.

I 1959 blev strukturen af ​​cephalosporin C endelig etableret. Detaljerede oplysninger om strukturen af ​​cephalosporin blev offentliggjort i 1961 [12] , som umiddelbart blev efterfulgt af dets krystallografiske bekræftelse.

Beta-lactamaser

I samarbejde med Cheyne opdagede Abraham i 1940, at penicillinpræparater blev inaktiveret af beta-lactamaser indeholdt i et ekstrakt af penicillin-resistente B. coli-stammer . I 1944 viste han, at virkningen af ​​disse enzymer er baseret på åbningen af ​​beta-lactamringen [13] .

Efter at cephalosporinen blev isoleret, tjente dets resistens over for penicillinase som en drivkraft til at fremskynde forskningen. I løbet af forskningen blev der fundet en kompetitiv inhibitor til dette enzym [14] . Kulturen af ​​B. coli ser ud til at producere to beta-lactamaser. De blev betegnet henholdsvis beta-lactamase I og II. Beta-lactamase I var inaktiv over for cephalosporin C i modsætning til beta-lactamase II. Bestemmelse af funktionsmekanismen for dette og lignende enzymer, samt bestemmelse af den videre skæbne for henfaldsprodukterne af cephalosporin C, som er meget mere komplekse end i tilfældet med penicillin, blev hovedretningerne for Abrahams videre forskning.

β-lactam syntese af antibiotika

Abraham var i stand til at fastslå, at penicillin N og cephalosporin C har det samme udgangsstof under biosyntesen, nemlig α-aminoadipylcystenylvalin (ACV) [15] . Verifikation af denne hypotese var imidlertid ikke en triviel opgave, da mærkede peptider, når de blev tilsat intakte kulturer, ikke var i stand til at trænge ind i de celler, hvor syntesen af ​​de undersøgte forbindelser fandt sted. I 1976 blev det imidlertid vist, at L,L,D-ACV (men ikke dets epimerer) er i stand til at inkorporere penicillins struktur uden ændringer under eksperimentet i et celleekstrakt, hvilket blev bekræftet af NMR -data i 1980 [16 ] . Senere, i 1981, blev mekanismen for omdannelsen af ​​penicillin N til cephalosporin C beskrevet detaljeret. Ved hjælp af de tilgængelige data var videnskabsmænd således i stand til at etablere veje til dannelsen af ​​disse antibiotika i begyndelsen af ​​1980'erne [17] .

I lyset af de opdagelser, der blev gjort, var Abraham i stand til at begynde at studere mekanismerne for dannelsen af ​​fem- og seks-leddede cyklusser under biosyntesen af ​​antibiotika og fandt ud af, at det går gennem dannelsen af ​​β-lactamer .

Andre videnskabelige værker

Ud over de ovenfor beskrevne undersøgelser ydede Abaraham et væsentligt bidrag til andre antibiotikas kemi. I samarbejde med Newton forfinede han strukturen af ​​antibiotikummet bacitracin A [18] og nisin, et polycyklisk antibakterielt peptid [19] . I samarbejde med John Ernst Walker var Abraham også i stand til at etablere strukturen af ​​det antibiotiske bacilizin [20] .

Familie

Abraham mødte Asbjørn Harung i midten af ​​1938 under hendes besøg i Oxford. Kort efter vendte hun tilbage til Norge, men Abraham fortsatte med at bejle til hende. I midten af ​​september 1939 rejste Abraham til Bergen , hvor han giftede sig med Asbjørn den 1. november, hvorefter han i slutningen af ​​1939 rejste til England for at fortsætte arbejdet med sin doktorafhandling. Asbjörn havde ikke travlt med at forlade Norge, hvor hun i april 1940 endte under nazistisk besættelse. Derefter kommunikerede hun og hendes mand i hemmelighed ved korrespondance. Asbjørn flygtede fra Norge til England til sin mand, efter at have krydset bjergene til fods til Sverige.

Abraham og Asbjørns eneste barn, Michael Erling Penley Abraham, født i Oxford i juli 1943, led af et alvorligt handicap.

Priser og titler

Abraham har modtaget æresdoktorgrader fra mindst 4 universiteter og æresmedlemskab af syv Oxford colleges. Han var æresmedlem af American Academy of Arts and Sciences og blev nomineret til Nobelprisen i 1981 og 1983 . Liste over Abraham-priser:

Velgørenhed

Med indtægterne fra cephalosporin-patenterne grundlagde Abraham to velgørende fonde, og brugte de fleste af sine penge, den tredje blev grundlagt med Guy Newton. Således blev Edward Penley Abraham Research Foundation for Research in Medicinal Chemistry and Biology i Oxford etableret den 17. marts 1967, Guy Newton Research Foundation ved William Dunes School den 17. marts 1967 og Edward Abraham Penley Cephalosporin Foundation for at finansiere uddannelse og forskning i medicinsk kemi, 18. maj 1970.

I de første år af deres drift modtog disse midler indtægter fra midler modtaget af Abraham og Newton til deres forskning. I løbet af de næste 30 år kunne Abraham tage aktiv del i disse fondes aktiviteter, som omfattede støtte til bevillinger, forskningsgrupper og midler til opførelse af laboratoriebygninger. I 2013-2014 disse midler afhændede mere end £10 mio.

Noter

  1. ↑ Abraham; Hr; Edward Penley (1913 - 1999  )
  2. ↑ David S. Jones, John H. Jones. Sir Edward Penley Abraham CBE Arkiveret 22. februar 2017 på Wayback Machine // Biogr. Mems faldt. R. Soc. 2014. V. 60. S. 5-22.
  3. ↑ EP Abraham, R. Robinson. Krystallisation af lysozym // Natur. 1973. V. 140. S. 24
  4. ↑ E.P. Abraham, G.M. Brown, E. Chain, H.W. Florey, A.D. Gardner, A.G. Sanders. Vævsautolyse og shock // Exp. physiol. 1941. V. 31. S. 79-100.
  5. ↑ E.P. Abraham, P.A. Whiteman. Phenoxymethylpenicillinamidohydrolaser fra Penicilliumchrysogenum // FEBS Lett. 1941. V. 394. S. 31-33.
  6. ↑ EP Abraham, E. Chain. Oprensning og nogle fysiske og kemiske egenskaber ved penicillin // Br. J. Exp. Sti. 1942. V. .23. S. 103-115.
  7. ↑ E. P. Abraham, H. W. Florey . Arbejdet med penicillin i Oxford // J. Hist. Med. 1951. V. 6. S. 302-317.
  8. ↑ EP Abraham, E. Chain, W. Baker, R. Robinson . Yderligere undersøgelser af nedbrydning af penicillin. Dannelse af penilloaldehyd. Dets oxidation til syre C 8 H 13 O 3 N. Struktur af penilloaldehyd. struktur af penillinsyre. Strukturer for penicillin (oxazolon-thiazolidin og β-lactam strukturer) // British Ministry of Supply Penicillin Production Committee Rapport nr. 103, 23. oktober 1943.
  9. ↑ EP Abraham, HS Burton, HME Cardwell. Cephalosporin P1 and helvolic acid // Biochem. J. 1956. V. 62. S. 171-176. 
  10. ↑ EP Abraham, GGF Newton, CW Hale. Oprensning og nogle egenskaber af cephalosporin N, en ny penicillin // Biochem. J. 1954. V. 58. S. 94-102.
  11. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Isolering af cephalosporin C, et penicillinlignende antibiotikum indeholdende d-α-aminoadipinsyre // Biochem. J. 1956. V. 62. S. 651-658.
  12. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Strukturen af ​​cephalosporin C // Biochem. J. 1961. V. 79. S. 377-393.
  13. ↑ EP Abraham, E. Chain, W. Baker & R. Robinson. Penicillinases virkningsmekanisme // Medicinsk Forskningsråd Udvalg for Penicillinsyntese Rapport nr. 21.1944.
  14. ↑ EP Abraham, GGF Newton Cephalosporin C, et nyt antibiotikum indeholdende svovl og d-a-aminoadipinsyre // Nature. 1955. V. 175. C. 548.
  15. ↑ EP Abraham, B. Smith, SC Warren og GGF Newton. Biosyntese af penicillin N og cephalosporin C. Antibiotikaproduktion og andre træk ved metabolismen af ​​en Cephalosporiumsp // Biochem. J. 1967. V. 103. P. 877-890.
  16. ↑ EP Abraham, JE Baldwin, BL Johnson, JJ Usher, JA Huddleston, RL White. Direkte NMR-observation af cellefri omdannelse af (l-a-amino-δ-adipyl)-l-cysteinyl-d-valin til isopenicillin// NJ Chem. soc. Chem. Kommune - 1980 - C. 1271.
  17. ↑ EP Abraham, J. O'Sullivan, JA Huddleston. Biosyntese af penicilliner og cephalosporiner i cellefri systemer // Phil. Trans. R. Soc. Lond. F. 1980. V. 289. S. 363-365.
  18. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Observationer om arten af ​​bacitracin A // Biochem. J. 1953. V. 53. P. 604-613.
  19. ↑ EP Abraham, GGF Newton, NJ Berridge. Svovlholdige aminosyrer af nisin // Natur .1953. V. 171. S. 606.
  20. ↑ EP Abraham, JE Walker . Isolering af bacilysin og en ny aminosyre fra kulturfiltrater af Bacillus subtilis // Biochem. J. 1970. V. 118. P. 557-561.

Links

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier