| Staurosporin | |
|---|---|
| Staurosporin | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC |
( 9S,10R,11R,13R )-2,3,10,11,12,13-hexahydro- 10-methoxy-9-methyl-11-(methylamino)-9,13- epoxy - 1H , 9H- diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7] benzodiazonin-1-on |
| Brutto formel | C28H26N4O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 466.541 |
| CAS | 62996-74-1 |
| PubChem | 44259 |
| medicin bank | DB02010 |
| Forbindelse | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Staurosporin (antibiotikum AM-2282 eller STS) er et organisk stof af naturlig oprindelse, et antibiotikum opnået første gang i 1977 fra bakterien Streptomyces staurosporeus [1] . Staurosporin var den første af mere end 50 alkaloider med en lignende struktur, inklusive bis-indol. Røntgenanalyse viste den absolutte stereospecificitet af bakterieproduktet [2] .
Det har vist sig, at staurosporin har en bred vifte af biologiske aktiviteter: fra svampehæmmende til antihypertensive [3] .
Staurosporins vigtigste biologiske aktivitet er inhibering af proteinkinase ved at forhindre binding af ATP til enzymet. Dette skyldes staurosporins høje affinitet til ATP-bindingsstedet for proteinkinasen. Straurosporin er således en typisk konkurrerende hæmmer af ATP, da det hæmmer mange proteinkinaser, men med lav selektivitet [4] . Strukturel analyse har vist, at interaktion med staurosporin involverer de vigtigste mest konserverede grupper af ATP-bindingsstedet for proteinkinaser, hvilket forklarer manglen på antibiotika-selektivitet [5] . Manglen på specificitet af staurosporin med hensyn til forskellige proteinkinaser tillader ikke dets anvendelse i kliniske applikationer, så det bruges hovedsageligt i biologisk forskning.
Staurosporin inducerer apoptose , men mekanismen for dette er ikke klar. Det er kun kendt, at reagenset kan inducere apoptose på grund af aktiveringen af caspase 3 [6] . Ved lavere koncentrationer inducerer staurosporin cellecyklusstop i G 1 eller G 2 faser [7] .
Staurosporin tilhører indolocarbazoler og indgår i den mest talrige gruppe af indolo-(2,3-a)-carbazoler og i undergruppen af indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-carbazoler . Denne undergruppe omfatter halogenerede (chlorerede) og ikke-halogenerede indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-carbazoler. Halogenerede indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-carbazoler indeholder oxideret C-7, og kun ét indolnitrogen indeholder en β-glykosidbinding, mens ikke-halogeneret indolo-(2,3- a) -pyrrol-(3,4-c)-carbazoler indeholder reduceret C-7, og begge indolnitrogener er glycosylerede. Staurosporin tilhører den ikke-halogenerede undergruppe [8] .
Staurosporin er en forløber for proteinkinasehæmmeren midostaurin (PKC412) [9] [10] .
Biosyntesen af staurosporin begynder med L-tryptophan i den zwitterioniske form af sidstnævnte. Tryptophan omdannes til imin af det bakterielle enzym StaO, som er en L-aminosyreoxidase og sandsynligvis er FAD-afhængig. Under virkningen af StaD omdannes iminen til et ukarakteriseret mellemprodukt, formentlig dimeriseringsproduktet af to iminer. Fra mellemforbindelsen dannes chromopyrrolinsyre ved virkningen af VioE. Aryl-aryl-forbindelsen udføres sandsynligvis af cytochrom P 450 med dannelse af et aromatisk ringsystem [8] .
Nukleofilt angreb mellem de to indolnitrogener fører til ringslutning og efterfølgende decarboxylering med StaC, hvilket danner staurosporinglycon (såkaldt K252c). Glucose , transformeret til NTP-L-ristoamin af StaA/B/E/J/I/K-enzymer, er bundet til staurosporinglycon ved en af indol-nitrogenpositionerne af StaG. StaN omorienterer sukkerresten ved at angribe det 2. indolnitrogen i en ugunstig konformation til dannelse af O-demethyl-N-demethyl-staurosporin. I det sidste trin fører O-methylering af aminen i 4'-positionen med StaMA og N-methylering af 3'-hydroxylgruppen med StaMB til dannelsen af staurosporin [8] .