Stille-reaktionen er en variant af krydskoblingsreaktionen, hvor reaktionen af aryl-, alkenyl-, alkynyl- og alkylstannaner med aryl- eller alkenylhalogenider, triflater (trifluormethylsulfonater), aryldiazonium eller iodoniumsalte, katalyseret af forskellige Pd( 0) komplekser, fører til udskiftning af den fraspaltelige gruppe - halogen eller pseudohalogen - det andet reagens for stannansubstituentgruppen. [1] [2] Reaktionen har fundet bred anvendelse i organisk syntese.
X kan enten være et halogen (Cl, Br, I) eller et pseudohalogenid ( CF3S03 - triflat ) . [3] [4]
Stille-reaktionen blev opdaget i 1977 af John Kenneth Stille og David Milstein, som var postdoc i samme laboratorium. Stille-reaktionen blev brugt til at udføre omkring 50% af alle krydskoblingsreaktioner offentliggjort i 1992. Reaktionen anvendes også i industrielle processer, især ved syntese af lægemidler.
Stilles reaktion har været genstand for flere anmeldelsespublikationer. [5] [6] [7]
Typisk udføres reaktionen under en inert gasatmosfære under anvendelse af et tørt og afgasset opløsningsmiddel , da atmosfærisk oxygen kan oxidere palladiumkatalysatoren og fremkalde homokobling af den organometalliske forbindelse, hvilket igen fører til et fald i målets udbytte. krydskoblingsprodukt.
Som organiske tinforbindelser kan trimethylstannyl- eller tributylstannylderivater indføres i reaktionen. Selvom trimethylstannylderivater er mere reaktive end tributylstannylderivater, er deres toksicitet også omkring 1000 gange større end sidstnævntes. Derfor bruges trimethylstannylderivater kun i nødstilfælde.
Mekanismen for Stille-reaktionen er ret godt forstået. [8] [9] Den første proces, der initierer lanceringen af den katalytiske cyklus, er reduktionen af palladiumkatalysatoren ( 1 ) til aktiv Pd(0) ( 2 ). Oxidativ tilsætning af et organisk halogenid ( 3 ) giver et cis-mellemprodukt, som hurtigt isomeriserer til trans-isomeren 4 . [9] Transmetalering med organiske tinderivater ( 5 ) fører til dannelsen af mellemprodukt 7 . Den sidste proces i denne katalytiske cyklus er reduktiv eliminering , hvilket resulterer i det ønskede krydskoblingsprodukt ( 8 ) og katalysatorfrigivelse ( 2 ). Oxidativ tilsætning og reduktiv eliminering fortsætter med bevarelsen af den stereokemiske konfiguration af udgangsforbindelserne.
Den relative hastighed af reaktionen, der involverer substituerede stannaner, falder i rækken af substituenter:
alkynyl->alkenyl->aryl->allyl-=benzyl->α-alkoxyalkyl->alkyl-Den lave reaktivitet af alkyltinderivater er en ulempe ved reaktionen. Dette kan dog overvindes ved at bruge polære aprotiske opløsningsmidler såsom HMPTA , DMF eller dioxan som reaktionsmediet .
I 2007 blev der udført massespektrometriske undersøgelser af reaktionsmekanismerne Stille blev undersøgt ved hjælp af en speciel type massespektrometri, mens eksistensen af et katalytisk mellemprodukt med nulvalent palladium Pd(0)(PPh 3 ) 2 blev vist , den hvis eksistens blev postuleret, men ikke hidtil er blevet bevist ved direkte eksperiment. Cykliske transmetaleringsmellemprodukter -Pd(II)-X-Sn-C- blev også fundet. [10] .
Lithiumchlorid tilsættes ofte til reaktionsblandingen for at øge udbyttet. Dette reagens stabiliserer mellemproduktet dannet ved den oxidative tilsætning af katalysatoren og fremskynder således reaktionen.
Specificiteten af Stille-reaktionen kan forbedres ved at tilsætte en støkiometrisk mængde kobberiodid eller Mn(II)-salte. [11] [12] [13]
Det blev vist, at i nærvær af Cu(I)-salte kan palladium på carbon være en effektiv reaktionskatalysator. [14] [15]