Mannich reaktion

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 3. oktober 2017; checks kræver 6 redigeringer .

Mannich-reaktionen er en metode til aminomethylering af enoliserbare carbonylforbindelser med dannelse af β-aminocarbonylforbindelser - Mannich-baser .

Reaktionen blev opdaget i 1912 af Karl Mannich under påvirkning af formaldehyd og sekundære aminer på ketoner (oprindeligt - antipyrin ) [1] :

I øjeblikket bruges Mannich-reaktionen til aminomethylering ikke kun af carbonylforbindelser, men også af forskellige C-nukleofiler - alifatiske nitroforbindelser, acetylener, α-alkylpyridiner, phenoler, elektronrige heterocykliske forbindelser, mens aminoalkylering kan ske både ved påvirkning af en blanding af et ikke-enoliserbart aldehyd og en sekundær amin og virkningen af iminiumsalte .

Mekanisme

I den klassiske version er Mannich-reaktionen en tre-komponent kondensation, hvor en keton, formaldehyd og en sekundær amin deltager, eller under syrekatalysebetingelser.

Interaktionen mellem formaldehyd og amin fører til dannelsen af et salt af α-methylolamin, som spalter vand og danner et dialkylmethylenimin-salt, som er en stærk elektrofil:

Til gengæld sker enolisering af ketonen under sure forhold med dannelsen af en nukleofil enol:

hvorefter iminiumionen angriber det C-nukleofile centrum af enolen for at danne en Mannich-base:

Ændringer

Ud over en blanding af formaldehyd og en sekundær amin, som danner et iminiumsalt, bruges deres syntetiske ækvivalenter også til at udføre Mannich-reaktionen, f.eks. bis(dimethylamino)methan, som ved behandling med trifluoreddikesyre danner dimethylmethylideniminium salt trifluoracetat, som er en aktiv elektrofil:

{\mathsf {(CH_{3})_{2}NCH_{2}N(CH_{3})_{2}+2CF_{3}COOH\rightarrow CH_{2}{\text{=} }N^{+}(CH_{3})_{2}\cdot CF_{3}COO^{-}+(CH_{3})_{2}NH_{2}^{+}\cdot CF_{ 3}COO^{-}}}

på samme måde anvendes bis(dimethylamino)methan i kombination med andre syrer (især phosphorsyre i diaminomethyleringen af ferrocen [2] ).

Da Mannich-reaktionen i den klassiske version sker med frigivelse af vand og som regel under sure forhold, anvendes i nogle tilfælde præsyntetiserede iminiumsalte som et elektrofilt middel i reaktionen, for eksempel det kommercielt tilgængelige Eschenmoser-salt (dimethylmethylidenammoniumiodid H2C \ u003d N + ( CH3 ) 2I- ) . Anvendelsen af sådanne salte fjerner begrænsningerne ved den klassiske variant af Mannich-reaktionen og gør det muligt at udføre diaminomethylering under ikke-sure og vandfrie betingelser, for eksempel i tilfælde af silylerede enolestere dannet in situ eller ved interaktion med organolithiumforbindelser:

{\mathsf {BuLi+H_{2}C{\text{=}}N^{+}(CH_{3})_{2}I^{-}\højrepil BuCH_{2}N(CH_ {3})_{2}+LiI}}

Ud over carbonylforbindelser kan alifatiske nitroforbindelser anvendes som CH-syrekomponenter i Mannich-reaktionen :

{\mathsf {R_{2}CHNO_{2}+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow R_{2}C(NO_{2})CH_{2}NR_{2}^{1 }+H_{2}O}}

alkyner :

{\mathsf {RC\equiv CH+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow RC\equiv CCH_{2}NR_{2}^{1}+H_{2}O))

og elektronrige aromatiske (f.eks. phenoler , ferrocener ) og heterocykliske forbindelser; for eksempel fører diaminomethylering af indol ifølge Mannich til dannelsen af alkaloidet gramin :

En anden variant af Mannich-reaktionen, hvor en kombination af aromatiske aldehyder og aminer anvendes i stedet for en kombination af formaldehyd med primære alifatiske aminer, er aminobenzyleringen af phenoler ifølge Betty [3] :

Når sekundære aminer erstattes af thioler , fortsætter en reaktion svarende til Mannich-reaktionen, hvilket fører til dannelsen af substituerede sulfider, elektronrige aromatiske og heterocykliske forbindelser (β-naphthol, indol) fungerer som CH-komponenter i denne modifikation (β- naphtol, indol ) [4] :

{\mathsf {R^{1}H+HCHO+R^{2}SH\højrepil R^{1}CH_{2}SR^{2}+H_{2}O))

Syntetisk applikation

Reaktionsprodukterne - Mannich-baser - bruges i vid udstrækning i organisk syntese.

Så methylering af Mannich-baser med yderligere Hoffmann-spaltning af de resulterende kvaternære ammoniumsalte er en metode til syntese af enoner (α-methylencarbonylforbindelser):

{\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N(CH_{3})_{2}+CH_{3}I\højrepil XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{ 3})_{3}I^{-}}}

{\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}I^{-}{\xrightarrow[{}]{B^{-}}} XC(O)CR{\text{=}}CH_{2}}}

Denne fremgangsmåde blev især brugt til at indføre methylenfragmentet i a-positionen i forhold til aldehydgruppen i syntesen af brevetoksin A [5] og B [6] .

Mannich-reaktionen er almindeligt anvendt i syntesen af heterocykliske forbindelser, herunder biomimetisk syntese af naturlige forbindelser som en metode til at konstruere et carbon- eller heterocyklisk skelet. Robinson -syntesen af tropinon fra ravsyredialdehyd, acetonedicarboxylsyre og methylamin er således en modificeret version af Mannich-reaktionen, hvor det cykliske iminiumsalt dannet af ravsyredialdehyd alkylerer enolformen af acetonedicarboxylsyre [7] :

Et andet eksempel er de forskellige metoder til annullering ved hjælp af den intramolekylære Mannich-reaktion, for eksempel syntesen af pyrrolizidinkernen [ 8] :

eller syntesen af 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoliner ifølge Pict-Spengler [9] :

Noter

↑ Mannich, C.; W. Krosche. Ueber ein Kondensationsprodukt af Formaldehyd, Ammoniak og Antipyrin (tysk) // Archiv der Pharmazie: magazin. - 1912. - Bd. 250 , Nr. 1 . - S. 647-667 . — ISSN 1521-4184 0365-6233, 1521-4184 . - doi : 10.1002/ardp.19122500151 .
↑ Daniel Lednicer og Charles R. Hauser . N,N-dimethylaminomethylferrocenmethiodid. Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, side 434 (1973); Vol. 40, s. 31 (1960). Arkiveret 20. oktober 2012 på Wayback Machine
↑ M. Betti . β-naphthol phenylaminomethan. Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, s. 381 (1941); Vol. 9, s. 60 (1929). Arkiveret 14. maj 2011 på Wayback Machine
↑ Poppelsdorf, F.; SJ Holt. Reaktioner af thioler og thioethere. Del I. En analog af Mannich-reaktionen, der involverer thioler, formaldehyd og aktive methylen- eller methylidynforbindelser // Journal of the Chemical Society : journal. - Chemical Society , 1954. - 1. januar ( nr. 0 ). - S. 1124-1130 . — ISSN 0368-1769 . - doi : 10.1039/JR9540001124 .
↑ Crimmins, Michael T; J Lucas Zuccarello, J Michael Ellis, Patrick J McDougall, Pamela A Haile, Jonathan D Parrish, Kyle A Emmitte. Total syntese af brevetoxin A (neopr.) // Organiske bogstaver. - 2009. - 15. januar ( bind 11 , nr. 2 ). - S. 489-492 . — ISSN 1523-7052 . - doi : 10.1021/ol802710u .
↑ Nicolaou, K.C.; FPJT Rutjes, EA Theodorakis, J. Tiebes, M. Sato, E. Untersteller. Total syntese af Brevetoxin B. 2. Fuldførelse // J. Am. Chem. soc. : journal. - 1995. - Bd. 117 , nr. 3 . - S. 1173-1174 . — ISSN 0002-7863 . doi : 10.1021 / ja00108a052 .
↑ Robinson, Robert. LXIII. En syntese af tropinon // Journal of the Chemical Society : journal. - Chemical Society , 1917. - Vol. 111 . — S. 762 . — ISSN 0368-1645 . - doi : 10.1039/ct9171100762 .
↑ Paul M Dewick. Medicinske naturlige produkter. En biosyntetisk tilgang. anden version. — Wiley, 2002. — s. 305.
↑ Whaley, W.M.; Govindachari, TR Pictet-Spengler-syntesen af tetrahydroisoquinoliner og beslægtede forbindelser (engelsk) // Org. Reagere. : journal. - 1951. - Bd. 6 . — S. 74 .

Ordbøger og encyklopædier	Stor russer jorden rundt
I bibliografiske kataloger	GND : 4168833-8 J9U : 987007532337205171 LCCN : sh94002476