Paramutation er interaktionen mellem to alleler af samme locus , hvor en allel forårsager arvelige ændringer i den anden allel [1] . Disse ændringer kan være en ændring i mønsteret af DNA-methylering eller modifikation af histoner [2] . Allelen, der inducerer disse ændringer, kaldes paramutagen, og allelen, der ændrer sig epigenetisk , kaldes paramuterbar [1] . En paramuterbar allel kan have ændrede ekspressionsniveauer , som kan fortsætte i afkom, der arver denne allel, selv i fravær af den paramutagene allel [1] . Paramutationer kan for eksempel forekomme i genetisk identiske planter , der udviser helt forskellige fænotyper [3] .
Selvom fænomenet paramutation hovedsageligt er blevet undersøgt i majs , er paramutationer blevet beskrevet i andre organismer, herunder dyr som frugtfluen Drosophila melanogaster og musen [1] [4] . Selvom det er udbredt, er eksempler på paramutationer få, og deres mekanismer er ikke fuldt ud forstået.
Den første beskrivelse af, hvad man kunne kalde en paramutation, var af William Batson og Caroline Pellew i 1915 . De beskrev en "dværg" ( engelsk slyngelært ), der gav sin "dværgvækst" videre til afkom [5] . Den første formelle beskrivelse af paramutation blev dog lavet af R. A. Brink ( eng. RA Brink ) fra University of Wisconsin-Madison i 1950 i majsplanter [5] . Han observerede, at specifikke lavt-udtrykte alleler på red1 ( r1 ) locus i majs, som koder for en transkriptionsfaktor, der giver rød farve til majs, kan forårsage arvelige ændringer i højt udtrykte alleler, der gør dem lavt udtrykte. Svage ekspressionsniveauer fortsætter, når disse alleler overføres til afkom, og de kan til gengæld sænke ekspressionsniveauet for andre alleler (dette fænomen kaldes sekundær paramutation). Brink viste, at indflydelsen af en paramutagen allel kan overføres til flere efterfølgende generationer [1] .
Alleler, der kan forårsage arvelige ændringer i andre alleler, kaldes paramutagene, og alleler, der ændrer sig, kaldes paramutable. Alleler, der ikke deltager i disse interaktioner, kaldes neutrale. Når paramutagene og paramuterbare alleler er til stede i den samme organisme, bliver den paramutable allel paramutagen og bevarer sin paramutagenicitet over flere generationer. Under den beskrevne transformation sker der ingen ændringer i DNA , dog adskiller paramutagene og paramuterbare alleler sig i epigenetiske egenskaber (herunder DNA- methylering ). Typisk transskriberes den paramuterbare allel aktivt , mens den paramutagene allel transskriberes lidt eller slet ikke. Det først beskrevne og bedst undersøgte eksempel på en paramutation er majs r1 locus. Genet placeret på dette sted, når det transskriberes, giver anledning til en transskriptionsfaktor, der stimulerer produktionen af anthocyaniner , hvilket får kornene til at blive lilla. En allel af dette locus, betegnet B', kan forårsage methylering af den anden allel, BI. Methylering reducerer transkription og dermed niveauet af anthocyaninsyntese. Disse alleler adskiller sig ikke i DNA-sekvenser, men adskiller sig i graden af DNA-methylering. Som med andre paramutationer er omdannelsen af BI-allelen til B'-allelen stabil og arvelig. Andre lignende eksempler på paramutationer forekommer i tilfælde af nogle andre majs loci, såvel som i modelplanten Arabidopsis thaliana og transgene petunier [6] [7] [8] . Paramutationer er også blevet beskrevet i Drosophila melanogaster , ormen Caenorhabditis elegans og musen [1] [4] [9] .
Som et eksempel på paramutationer kan du overveje Kit -paramutationen i mus . Kit - genet koder for en tyrosinkinase-receptor , som er involveret i udviklingsprocesser såsom hæmatopoiese , kimcelledifferentiering og melanogenese . Homozygot deletion af Kit er dødelig, og heterozygote mus har en hvid hale. Den hvide hale af heterozygote forældre bibeholdes i deres afkom med vildtype- genotypen (Kit +/+ ). Det er blevet vist, at i dette tilfælde skyldes paramutationen RNA : injektion i et befrugtet æg med en vildtype-genotype af RNA fra sæden fra en hvidhalet homozygot eller RNA dannet fra Kit- transkriptet fører til udviklingen af en hvidhalefænotype [ 10] .
Selvom de specifikke mekanismer, hvorved paramutationer forekommer, er forskellige i forskellige organismer, er de baseret på epigenetiske modifikationer og RNA-dæmpning [1] .
I tilfælde af majs r1 - locus er den paramutagene allel B' karakteriseret ved DNA-methylering af regionen af tandem-gentagelser nær den kodende region, og når den paramuterbare BI-allel bliver paramutagen, får den også et karakteristisk DNA-methyleringsmønster [11] . Succesfuld overførsel af DNA-methylering kræver et antal gener, der koder for RNA-afhængige RNA-polymeraser og andre proteiner i RNA-silencing-vejen, hvilket bekræfter, at paramutation er medieret af endogen RNA-silencing [1] . Denne hypotese understøttes af tilstedeværelsen af lille interfererende RNA- transkription fra tandem-gentagelsesregionen. Hos dyr som D. melanogaster kan paramutationer medieres af piRNA [4] . Det er også blevet vist, at i nogle tilfælde, udover DNA-methylering, er histonmodifikationer af methyleret DNA nødvendige for implementeringen af paramutationer, så histonmodificerende proteiner kan være nødvendige for paramutationer [2] [9] . Det er blevet foreslået, at histonmodifikationer kan være nødvendige for at opretholde paramutationer [2] . Det skal dog bemærkes, at det er umuligt at forklare alle egenskaberne ved paramutationer ved hjælp af begrebet RNA-silencing, så andre mekanismer kan være involveret i paramutationer [7] .
Det er blevet foreslået, at relativt få gener viser paramutationer i en enkelt population , fordi den høje penetrering af paramutagene alleler kan føre til tilbageholdelse af enten en paramutagen eller en paramuterbar allel. Paramutationer kan dog fortsætte ved loci med lav penetrering af den paramutagene allel. Dette skal overvejes af planteavlere [3] .
Da paramutationer og fænomener, der ligner dem, er blevet beskrevet hos dyr som Drosophila og mus, antages det, at paramutationer kan bidrage til udviklingen af menneskelige arvelige sygdomme med ikke-mendeliansk arv [12] .