Skrøbelige steder af kromosomer , eller skrøbelige steder (fra engelsk fragile - brittle, fragile) - sektioner af menneskelige kromosomer , tilbøjelige til dannelsen af brud, som påvises ved cytogenetisk analyse af præparater af metafase- kromosomer. Der er sjældne eller nedarvede og normale eller konstitutive skrøbelige steder. Skrøbelige steder findes i alle menneskelige kromosomer; generelt er der omkring hundrede af dem [1] . Den molekylære natur af dette fænomen er endnu ikke kendt.
Fragile steder er udpeget efter hvilket kromosomalt segment de er i, f.eks. er det skrøbelige sted forbundet med Martin-Bells syndrom betegnet fra(X)(q27.3) . Derudover er der navne på skrøbelige steder godkendt af HUGO-nomenklaturudvalget . For eksempel kaldes det førnævnte skrøbelige sted fra(X)(q27.3) FRAXA, hvilket betyder "skørt sted på kromosom X ved locus A", hvor bogstavet "A" indikerer, at dette var det først beskrevne skrøbelige sted for kromosom X [2] .
Fænomenet med øget skrøbelighed af kromosomer på visse steder blev opdaget i 70'erne af det XX århundrede. I den cytogenetiske analyse af metafasekromosomer hos nogle individer blev det fundet, at i de fleste af de analyserede celler havde den samme kromosomregion et brud eller et hul i farvningen. Hyppigheden af forekomst af individuelle skrøbelige lokaliteter i befolkningen overstiger normalt ikke 5 % [2] . Nedarvede skrøbelige steder er karakteriseret ved Mendelsk arv [1] . Identifikationen af de fleste af de nedarvede skrøbelige steder lettes ved in vitro - dyrkning af celler i et medium, der er udtømt for folinsyre .
De fleste nedarvede skrøbelige steder er ikke forbundet med nogen anden klinisk signifikant patologi end det nedarvede skrøbelighedssted FRAXA, som ses hos patienter med fragilt X -syndrom (Martin-Bell Syndrom ). Før udviklingen af molekylærgenetiske metoder blev diagnosen hos patienter med Martin-Bell syndrom verificeret ved tilstedeværelsen af et skrøbeligt sted i Xq27.3 locus [3] . Det nedarvede skrøbelige sted FRAXA er placeret i den 5'-ikke-translaterede region af FMR1-genet og indeholder en gentagelse af CHG-tripletter. Den unormale længde af denne gentagelse hos patienter forårsager hypermethylering af FMR1- genpromotoren og som følge heraf en krænkelse af genekspression [ 4] .
Konstitutive skrøbelige steder er brud og huller i kromosomfarvning, der forekommer på visse kromosomale steder i celler hos alle individer under moderat replikationsstress, såsom lave koncentrationer af inhibitorer af DNA-replikation [5] . Dette er en meget bredere klasse af fragmentsteder sammenlignet med nedarvede steder.
Konstitutive skrøbelige steder er af særlig interesse, fordi de er "hot spots" for kromosomale omlejringer i forskellige cancerformer. Det mest slående eksempel er det skrøbelige FRA3B-sted placeret i det kromosomale segment 3p14.2. Dette skrøbelige sted findes i tumorsuppressorgenet FHIT , som ofte går tabt i tumorer på forskellige steder, herunder tyktarms-, hoved-hals-, lunge- og brystkræft [2] .
Arten af fænomenet med skrøbelighed af kromosomer er ikke fuldt ud forstået. Det er kendt, at konstitutive skrøbelige steder normalt er forbundet med sen replikerende kromatin [6] . De findes ofte i meget lange gener (ca. 1 million basepar eller mere), såsom FHIT og WWOX [7] . Mange almindelige steder med skrøbelighed er vævsspecifikke. Nylige undersøgelser har forbundet kromosomskørhed med en mangel på replikationsoprindelse i disse regioner. Det antages, at insufficiensen af initieringssteder i slutningen af S-fasen af cellecyklussen kan føre til lokal ufuldstændighed af replikationsprocessen under replikativ stress og dannelsen af dobbeltstrengede DNA-brud i nogle tilfælde [8] .