Hypofosfatasi

Hypophosphatasia (HPP )  er en sjælden (forældreløs), livstruende, genetisk betinget, medfødt sygdom, manifesteret ved en krænkelse af mineraliseringen af ​​knogler i skelettet og tænder, såvel som systemiske komplikationer, herunder respirationssvigt, kramper, muskelsvaghed , knoglesmerter og nefrocalcinose.

Etiopatogenese

HPP er forårsaget af inaktiverende mutationer i det vævs-ikke-specifikke alkaliske phosphatase (TNAP) gen, hvilket resulterer i et fald i TNAP-aktivitet.

I øjeblikket er 267 forskellige mutationer og 16 polymorfismer af TNSALP-genet forbundet med GPP.

Autosomal recessiv nedarvning fører oftest til mere alvorlige former for HPF, mens mildere former for sygdommen forekommer i både autosomalt dominant og autosomalt recessivt arvemønster.

Den fysiologiske rolle af TNAP i reguleringen af ​​knogle- og tandmineralisering, såvel som i metabolismen af ​​vitamin B6, spiller en meget vigtig rolle. Insufficiens af alkalisk fosfatase fører til skader i varierende grad af alle organer og væv. Dens lave aktivitet fører til en stigning i den ekstracellulære koncentration af tre phosphorylerede substrater:

1. Uorganisk pyrophosphat (NPF), som fører til undertrykkelse af skeletmineralisering, hvilket forårsager rakitis eller osteomalaci, på trods af normale eller forhøjede niveauer af cirkulerende calcium og uorganisk fosfat;
2. Pyridoxal - 5' - fosfat (PLF), - den vigtigste cirkulerende form for vitamin B6;
3. Fosfoethanolamin (PEA)

Klassifikation

1. perinatal form. Dødelighed op til 100 %. Sygdommens begyndelse er i livmoderen eller ved fødslen. Det er karakteriseret ved: Udvikling af apnø, hypomineralisering, deformitet af tubulære knogler, tilfælde af dødfødsel, udvikling af osteochondrale sporer, frakturer, nedsat knogledannelse af epifyserne, røntgenbillede af "oplysning" af metafyserne, kramper, alvorlige deformitet af brystet;
2. Infantil form. Dødeligheden er omkring 40%. Sygdommens begyndelse i perioden op til 6 måneder efter fødslen. Karakteriseret ved: Træg sutning, hypercalcæmi, hypercalciuri, hypotension, udviklingsforsinkelse, kraniosynostose, pulmonal insufficiens, nefrocalcinose, knoglebrud, lav kropsvægtøgning, for tidligt tab af mælketænder, rakitis, nedsat knoglemineralisering, kramper;
3. juvenil form. Dødeligheden er ikke høj. Sygdommens begyndelse er fra 6 måneder til 18 år. Karakteriseret ved: Skeletdeformiteter, muskelsvaghed, lav knoglemineraltæthed, kort statur, dårlig brudheling, tilbagevendende brud, forsinket motorisk udvikling, for tidligt tab af tænder, rakitis, kroniske muskel- og knoglesmerter;
4. voksen form. Debut hos patienter over 18 år. Har en god prognose for livet og går ofte udiagnosticeret. De vigtigste symptomer er kroniske smerter i knogler og muskler, tab af permanente tænder, unormal vækst af tænder, osteoartropati, osteomalaci, pseudofrakturer , frakturer, pseudogout, chondrocalcinose ;
5. Nogle forfattere skelner fra en anden form for HPP- Odontohypophosphatasia . Dette er den mindst alvorlige form, der påvirker tænderne. Skelettet er ikke beskadiget. Det er karakteriseret ved spontant tab af mælketænder med intakte rødder eller alvorlig caries, en stigning i pulpakamre og rodkanaler. Det opstår som et resultat af fraværet af cement på tændernes rødder.

Diagnose

Sygdommens sværhedsgrad er oftest omvendt proportional med sygdommens debutalder, i de alvorligste tilfælde sker døden i utero eller kort efter fødslen.

Det vigtigste diagnostiske kriterium for HPP er et lavt serum-TNAP-niveau.

1. I de fleste tilfælde kan diagnosen stilles ved lav serum-ALP-aktivitet i kombination med fysiske og radiografiske træk, der er karakteristiske for HPP;
2. Ved vurdering af niveauet af serum alkalisk fosfatase er det nødvendigt at tage højde for alders- og kønskarakteristika;
3. Selv om genetisk testning giver yderligere data om typen af ​​arv hos en bestemt patient, er det ikke nødvendigt for diagnosen HPF;

Resultater af radiografi og andre undersøgelser:

Som beskrevet ovenfor viser radiografi hos patienter med infantile og pædiatriske former for HPF typiske skeletforandringer (såsom rakitis, nedsat mineralisering, Bowdlers sporer, kraniosynostose). Metatarsale stressfrakturer og pseudofrakturer af lårbenet indikerer debut af HFF i voksenalderen. Heterogen knoglemineralisering, patientdeformiteter eller kort statur kan gøre DXA vanskelig at fortolke hos børn med HFF; der er algoritmer til at korrigere DXA-resultater for at bestemme knoglemineraltæthed hos præpubertale børn baseret på højde og alder. Knoglebiopsi kan vise en stigning i osteoidvolumen og overensstemmelse af osteoidoverfladen med patologisk mætning af ikke-mineraliserede osteoider, selv hos patienter uden radiografisk tegn på HPP, hvilket kan hjælpe med at stille diagnosen.

genetisk forskning

Bestemmelse af mutationer i TNSALP-genet er ikke påkrævet til diagnosticering af HPF. Denne mutationsanalyse kan dog hjælpe med at stille en diagnose hos patienter med milde former for HPP, hvor laboratorieparametre ikke kan bekræfte diagnosen. Gentest kan hjælpe med at rådgive forældre til syge børn, som skal informeres om den mulige arveform, hvis parret planlægger at få endnu et barn.

Differential diagnose

Aktuelle behandlinger

På nuværende tidspunkt er patogenetisk terapi af HPP blevet udviklet. Asfotase Alpha ( Strensiq , handelsnavn) er et humant rekombinant vævsspecifikt kimært Fc-deca-aspartat alkalisk phosphatase-glycoprotein. Lægemidlet blev registreret i Japan i juli 2015 og er i øjeblikket ved at blive registreret i Europa og USA.

1. I brystperioden kan mekanisk ventilation eller andre metoder til åndedrætsstøtte være påkrævet;
2. Ved hypercalcæmi, calciumindtag, væsker er begrænset, loop-diuretika og glukokortikoider administreres;
3. Hvis der opstår anfald, kan vitamin B6 være påkrævet;
4. Kirurgi er nogle gange indiceret for kraniosynostose;
5. Standardbehandling af frakturer hos børn med HFF er vellykket, men stabiliseringsperioden er meget længere end hos raske patienter;
6. Voksne patienter kan kræve stiv fiksering af frakturer;
7. Alle patienter med HFF, især børn, kræver specialiseret tandpleje og observation, da alvorlige tandproblemer kan forstyrre tale og ernæring;
8. Det er vigtigt at bemærke, at brugen af ​​isphosphonater i HPP ikke anbefales, da disse lægemidler er NPF-analoger designet til at reducere knoglemetabolisme og reducere ALP-aktivitet ved at binde Zn2+ og Mg2+;
9. D-vitamin og mineraltilskud bør også undgås hos patienter med HFF, medmindre der er en klar mangel, fordi data fra traditionelle behandlinger for rakitis og osteomalaci kan forværre den hypercalciuri og hypercalcæmi, der ofte ses ved alvorlige former for HFF. Der er dog ingen grund til at begrænse indtaget af D-vitamin eller soleksponering, da der er risiko for D-vitaminmangel rakitis som følgesygdom ved HFF.

Lovende behandlinger

I øjeblikket er udviklingen af ​​Asfotase Alpha (`Srtensiq`)  , et lægemiddel til enzymerstatning til behandling af HPP, blevet afsluttet.

Ifølge prækliniske undersøgelser i mus med et dobbelt knockout (Alpl-/-) ALP-gen til at simulere den infantile form af HPP, viste dyr behandlet med asfotase alfa (daglige s/c-injektioner i 52 dage) normal vækst uden skeletdefekter, tandsygdomme og kramper. Niveauet af calcium, NPF og PLF forblev inden for det normale område. Ubehandlede mus døde med en median på 18,5 dage og led af alvorlige skeletlæsioner. Neonatale mus (Alpl-/-) injiceret med en lentiviral vektor, der udtrykker knogleformen af ​​TNAP, viste en reduktion i anfaldsfrekvens, forbedret knoglemineralisering og forbedret overlevelse. Whyte et al.38 rapporterede i 2012, at behandling med asfotase alfa hos børn med svær HPP forbedrede knoglemineralisering, reducerede de radiografiske tegn på rakitis, nedsatte niveauer af TNAP-substrater (NPF og PLP) og forbedrede fysisk funktion fra baseline. Behandling med asfotase alfa var veltolereret.

Det nuværende fase II åbne kliniske forsøg (NCT00744042) omfattede patienter under 3 år med de første tegn på HPF før 6 måneders alderen. Asfotase alfa blev administreret som en enkelt intravenøs startdosis (2 mg/kg) efterfulgt af subkutan administration (1 mg/kg 3 gange om ugen) med mulighed for at øge dosis efter lægens skøn. Undersøgelsen omfattede 11 børn (7 piger, 4 drenge) i alderen 2 uger. op til 3 år. Alle patienter havde en alvorlig form for sygdommen, oftest ledsaget af en forsinkelse i den fysiske udvikling, frakturer, en betydelig forsinkelse i motorisk udvikling, tab af udbrudte tænder og nefrocalcinose. 10 patienter gennemførte en behandlingsperiode på mindst 6 måneder. 1 patient døde af ubehandlet sepsis. 9 børn fortsatte behandlingen i det igangværende forlængelsesstudie (NCT01205152).

I et igangværende forlængelsesstudie (NCT01205152) var der en signifikant og vedvarende radiografisk forbedring fra baseline så tidligt som efter 3 uger. efter start af behandling med asfotase alfa. Radiografisk respons på behandling sammenlignet med baseline (forbedring med 2 point eller mere på 7-punktsskalaen for generelle radiografiske ændringer [RGI-C]) blev observeret hos 9 ud af 10 patienter efter 24 uger. og 8 af 9 efter 48 uger. Skeletforbedringer omfattede forbedret knoglemineralisering, frakturheling, reducerede deformiteter og opløsning af røntgenopacitet og sklerose. Svækkelse af kraniosynostose blev ikke observeret. Reduktionen i skeletpatologi blev ledsaget af en signifikant forbedring af respiratorisk funktion, motorik og kognitiv funktion. Det er interessant at bemærke, at hvis 10 af 11 børn på tidspunktet for undersøgelsens start havde brug for iltstøtte, så efter 48 uger. efter studiets start var 6 ud af 9 patienter i stand til at trække vejret normalt. Børn med åbenlys myopati viste en hurtig forbedring i muskelstyrke ved starten af ​​undersøgelsen. Niveauerne af PLF og NPF faldt signifikant under behandlingen, hvilket er i overensstemmelse med lægemidlets virkningsmekanisme. Betydelige forbedringer i skeletsundhed og overordnet funktion fortsatte hos deltagere, der tog asphotase alfa som en del af den udvidede undersøgelse. Under behandling med asphotase alfa blev der ikke observeret tegn på ektopisk forkalkning, hypocalcæmi eller progression af nefrocalcinose. Den mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkning var mild og forbigående erytem på injektionsstedet. Tre alvorlige bivirkninger (1 tilfælde af respiratory distress syndrome, kraniosynostose, konduktivt høretab) blev anset for at være muligvis relateret til brugen af ​​asphotase alfa. Der var ingen særlige problemer med lægemidlets sikkerhed under behandlingen. Forekomsten af ​​autoantistoffer mod asfotase alfa under undersøgelsen blev noteret hos 4 patienter; antistoftiteren var imidlertid lav og inden for 48 uger. behandling, var der ingen tegn på modstand mod terapi.

Foreløbige foreløbige resultater fra det aktuelle kliniske forsøg (NCT01176266) er i overensstemmelse med ovenstående observationer. Især børn under 5 år, som havde symptomer før 6 måneders alderen (n = 15), viste en signifikant forbedring i skeletmineralisering efter 24 uger. sammenlignet med baseline, samt forbedret respirationsstatus. Behandling med asfotase alfa var veltolereret.

Et yderligere fase II klinisk forsøg (NCT00952484) undersøgte virkningerne af asfotase alfa hos børn i alderen 5-12 år med åbne vækstplader ved inklusion (n = 13). Asfotase alfa blev administreret subkutant 3 gange om ugen (2 eller 3 mg/kg); behandlingen var åben. Foreløbige resultater viste, at sammenlignet med aldersmatchede historiske kontroller af HPF-patienter, havde patienter behandlet med asfotase alfa radiografiske tegn på forbedret skeletmineralisering i forhold til baseline, funktionelle forbedringer (betydelig forbedring i 6-minutters muskelstyrke) og smertelindring. Alvorlige bivirkninger såvel som tilfælde af seponering af lægemidlet blev ikke observeret. Reaktioner på injektionsstedet var almindelige (11 ud af 13 børn); erytem forekom hyppigst på injektionsstedet. Der var ingen tegn på ektopisk forkalkning eller hypocalcæmi.

Patienterne fortsætter behandlingen i det igangværende forlængelsesstudie (NCT01203826).

I et yderligere fase II-studie (NCT01163149) blev 18 personer (6 unge og 13 voksne) med HPP randomiseret til at modtage subkutane injektioner af asfotase alfa én gang dagligt i en dosis på 0,3 (n = 7) eller 0,5 mg/kg/dag ( n = 6) eller ubehandlet (n = 6).41 Patienternes gennemsnitsalder ved baseline var 42 år (interval 14-68 år). Niveauet af alkaliske fosfatasesubstrater (NPF og PLF) efter 24 uger. behandling var signifikant lavere end baseline hos patienter behandlet med asfotase alfa sammenlignet med kontrolgruppen. Deltagere behandlet med asfotase alfa viste en forbedring i 6-minutters gåafstand, mens kontrolgruppen ikke viste nogen forbedring fra baseline. Hos 7 patienter blev der observeret en reaktion på injektionsstedet; ingen af ​​tilfældene resulterede i seponering af lægemidlet. Ingen alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger blev noteret.

Konklusion

HPP  er en sjælden medfødt metabolisk lidelse forårsaget af tab af funktionsmutationer i genet, der koder for TNAP .

Asfotase Alfa `Strensiq` er indiceret til langvarig enzymerstatningsterapi hos patienter med hypofosfatasi med debut i barndommen for at stoppe sygdommens manifestationer fra knoglevævet.

Klinisk undersøgelse af Asfotase Alpha i længerevarende forlængede undersøgelser er i gang.

Noter

1. ↑ Monarch Disease Ontology-udgivelse 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.

Litteratur

1. Hvorfor MP. Kapitel 22: Hypofosfatasi. I: Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease. Elsevier; 2013.
2. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pædiatrisk Endocrinol Rev. 2013;10(Suppl 2):380-388.
3. Buchet R, Millan JL, Magne D. Multisystemiske funktioner af alkaliske fosfataser. Metoder Mol Biol. 2013;1053:27-51.
4. Weiss MJ, Ray K, Henthorn PS, Lamb B, Kadesch T, Harris H. Struktur af det humane lever/knogle/nyre alkalisk phosphatase-gen. J Biol Chem. 1988;263(24):12002-12010.
5. Henthorn PS, Raducha M, Fedde KN, Lafferty MA, Whyte MP. Forskellige missense-mutationer ved det vævs-ikke-specifikke alkaliske fosfatase-genlocus i autosomale recessivt nedarvede former for mild og svær hypofosfatasi. Proc Natl Acad Sci US A.z1992;89(20):9924-9928.
6. Hvorfor MP. Fysiologisk rolle af alkalisk phosphatase udforsket i hypophosphatasia. Ann NY Acad Sci. 2010;1192:190-200.