Jesuittkirken er en af de ældste kirker i Valletta , såvel som en af de største i det lokale bispedømme. På kirkens område er der udover selve templet også et kollegium. St. Ignatius de Loyola , grundlæggeren af jesuiterordenen , besluttede at grundlægge et kollegium på Malta tilbage i 1553 , men hans optræden blev først realiseret i 1592 , da pave Clemens VIII gav den passende instruktion. Den 4. september 1595 lagde stormesteren af Hospitallerordenen Martin Garzez den første sten i dets fundament. Jesuitkollegiet var oprindeligt kirkeligt, ikke videnskabeligt, hvor kandidater til præstedømmet blev uddannet.
I september 1634 var der en stor eksplosion på kirkens område, der forårsagede alvorlige skader på både templet og kollegiet. Militæringeniøren og arkitekten af Hospitallerordenen Francesco Buonamici fra Lucca overtog genopbygningen af den nye kirke . Kirken var den første bygning i Malta , hvis konstruktion blev overvåget af en arkitekt med et verdensomspændende ry på det tidspunkt. Kirkens facade er udført i barokstil , mens interiøret er en dorisk orden .
Jesuitterne drev kollegiet indtil 1798 , hvor stormester Manuel Pinto da Fronseca måtte forlade øen på grund af fransk besættelse. I årenes løb genoptog kollegiet sine aktiviteter og blev kendt som University of Malta.