BET proteinfamilie

BET-proteinfamilien er en familie af proteiner, der indeholder to tandem - bromodæner ved N-terminalen af ​​molekylet og et ekstraterminalt domæne . Proteiner fra BET-familien er globale transkriptionelle coregulatorer . De binder ε-aminoacetylgrupper af lysinrester i histoner og rekrutterer kromatin-remodelleringsproteiner til dette kompleks ; følgelig kan de fungere som coaktivatorer eller corepressorer af transkription, afhængigt af den molekylære kontekst [1] . Bromodæner af BET-familieproteiner er karakteriseret ved relativt lav affinitet for enkelte acetylysinrester i polypeptider og meget højere affinitet for steder med flere acetyleringssteder [2] .

Fire humane proteiner tilhører BET-familien: BRD2, BRD3, BRD4 og BRDT [3] .

Hæmmere af BET-familien af ​​proteiner, såsom JQ1 og OTX015, er lovende lægemidler , der har vist signifikant antitumor og antiinflammatorisk aktivitet i kliniske forsøg [1] [4] [5] [6] . Der er udviklet et lægemiddel, som hurtigt inducerer en reversibel, langsigtet selektiv fjernelse af BRD4 og BRD2 sammenlignet med BRD3, hvilket gør det muligt for dette lægemiddel effektivt at hæmme væksten af ​​humane akutte leukæmiceller , samt meget effektivt hæmme væksten af ​​fast stof ( Latin. solid-solid) tumorer med lav cytotoksicitet over for raske celler. [7]

Noter

  1. ↑ 1 2 Belkina AC , Denis GV BET domæne co-regulatorer i fedme, inflammation og cancer.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Kræft. - 2012. - Bd. 12, nr. 7 . - S. 465-477. doi : 10.1038 / nrc3256 . — PMID 22722403 .
  2. ↑ Shi J. , Vakoc CR Mekanismerne bag den terapeutiske aktivitet af BET bromodænehæmning.  (engelsk)  // Molecular cell. - 2014. - Bd. 54, nr. 5 . - s. 728-736. - doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.016 . — PMID 24905006 .
  3. ↑ Wu SY , Chiang CM Den dobbelte bromodæne-holdige kromatinadapter Brd4 og transkriptionel regulering.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2007. - Bd. 282, nr. 18 . - P. 13141-13145. - doi : 10.1074/jbc.R700001200 . — PMID 17329240 .
  4. ↑ Berthon C. , Raffoux E. , Thomas X. , Vey N. , Gomez-Roca C. , Yee K. , Taussig DC , Rezai K. , Roumier C. , Herait P. , Kahatt C. , Quesnel B .. Michallet M. , Recher C. , Lokiec F. , Preudhomme C. , Dombret H. Bromodomain-hæmmer OTX015 hos patienter med akut leukæmi: en dosis-eskalering, fase 1-undersøgelse.  (engelsk)  // The Lancet. Hæmatologi. - 2016. - Bd. 3, nr. 4 . - P. e186-195. - doi : 10.1016/S2352-3026(15)00247-1 . — PMID 27063977 .
  5. ↑ Amorim S. , Stathis A. , Gleeson M. , Iyengar S. , Magarotto V. , Leleu X. , Morschhauser F. , Karlin L. , Broussais F. , Rezai K. , Herait P. , Kahatt C. , Lokiec F. , Salles G. , Facon T. , Palumbo A. , Cunningham D. , Zucca E. , Thieblemont C. Bromodomain-hæmmer OTX015 hos patienter med lymfom eller myelomatose: en dosis-eskalering, åben-label, farmakokinetisk, fase 1 undersøgelse.  (engelsk)  // The Lancet. Hæmatologi. - 2016. - Bd. 3, nr. 4 . - P. e196-204. - doi : 10.1016/S2352-3026(16)00021-1 . — PMID 27063978 .
  6. ↑ Kulikowski E. , Rakai BD , Wong NCW. Inhibitorer af bromodæne og ekstra-terminale proteiner til behandling af flere humane sygdomme.  (engelsk)  // Medicinal Research Reviews. - 2021. - Januar ( bind 41 , nr. 1 ). - S. 223-245 . - doi : 10.1002/med.21730 . — PMID 32926459 .
  7. ↑ Jiang F. , Wei Q. , ​​Li H. , Li H. , Cui Y. , Ma Y. , Chen H. , Cao P. , Lu T. , Chen Y. Opdagelse af et nyt lille molekyle induceret selektiv nedbrydning af bromodæne og ekstra-terminalt (BET) bromdomæneprotein BRD4 og BRD2 med cellulære styrker.  (engelsk)  // Bioorganisk og medicinsk kemi. - 2020. - 1. januar ( bind 28 , nr. 1 ). - P. 115181-115181 . - doi : 10.1016/j.bmc.2019.115181 . — PMID 31767403 .


inducerer kraftigt og hurtigt en reversibel, langvarig og overraskende selektiv deletion af BRD4 og BRD2 over BRD3, som ikke kun effektivt hæmmer cellevækst i humane akutte leukæmi-cellelinjer, men også meget effektivt hæmmer solide tumorer med lav cytotoksisk effekt i celleprofiler