Iodoresiniferatoxin (I-RTX) er en potent kompetitiv transient receptorpotential vanilloid 1 (TRPV1) receptorantagonist. I-RTX er et derivat af resiniferatoxin (RTX).
I-RTX er en joderet form for resiniferatoxin, der produceres af den marokkanske sukkulent Euphorbia RESINIFERA . I-RTX er joderet i 5-stillingen og kaldes derfor også 5-iodresiniferatoxin.
I-RTX kan opnås fra RTX via elektrofil aromatisk substitution. Jodid erstatter 5. position.
Jodering af RTX i position 5 omdanner toksinet fra en TRPV1-receptoragonist til en TRPV1-receptorantagonist med kun lidt lavere affinitet for TRPV1 end for RTX.
Ligesom RTX tilhører I-RTX en familie af molekyler.
Stoffet er opløseligt i DMSO og i ethanol.
I-RTX-binding er temperatur- og pH-afhængig, som vist i en undersøgelse med HEK 293-celler, der udtrykker TRPV1. Den optimale pH er mellem 7,8 og 8,0, og bindingen stiger markant, når temperaturen stiger til 37 °C og derefter falder ved højere temperaturer.
I starten blev iodoresiniferatoxin anset for at være en kompetitiv antagonist. receptor TRPV1 med høj affinitet (Kd = 4,3 ± 0,9 nM for HEK 293/VR1 og Kd = 4,2 ± 1,0 nM for rottes rygmarvsmembraner), men nyere undersøgelser har også vist partielle temporale agonistkarakteristika i systemets termoregulering hos mus, især kl. højere koncentrationer på 1 til 30 µM.
TRPV1-receptoren koder for et calciumpermeabelt kanalprotein på 838 aminosyrer, der aktiveres af capsaicin, men også af skadelig varme og lav ekstracellulær pH. TRPV1-receptorer udtrykkes i mange systemer i det centrale og perifere nervesystem og spiller en særlig vigtig rolle i signalering i afferente smerteveje.
Den foreslåede molekylære virkningsmekanisme for TRPV1-antagonister er at blokere porerne i kanalen. Adskillige undersøgelser med capsaicin, pH < 6 eller varme som agonist har vist, at I-RTX virker som en stærk konkurrerende TRPV1-antagonist in vitro.
Nylige undersøgelser har også identificeret delvise virkninger af I-RTX, svarende til TRPV1-agonister, på det termoregulatoriske system hos mus ved at øge intracellulære Ca2+-koncentrationer. Det udøver også en svag partiel agonisme mod rekombinant TRPV1 in vitro. Denne agonistiske effekt kan skyldes metabolisme, hvorved I-RTX vil blive deioderet, hvilket omdanner det til RTX med de passende karakteristika. In vivo viste I-RTX analgetisk aktivitet i capsaicinsmertetesten. Således er I-RTX i stand til at blokere TRPV1-medierede nociceptive og neurogene inflammatoriske responser.
Hos mus inducerer I-RTX dosisafhængig hypotermi in vivo. En statistisk signifikant forskel blev rapporteret ved doser >0,1 µmol/kg. Den maksimale effekt blev fundet ved en dosis på 1 µmol/kg 60-100 minutter efter administration. Ingen dødelighed blev rapporteret i denne undersøgelse.
Der er udført en klinisk undersøgelse af brugen af I-RTX som analgetikum, selvom flere ulemper er blevet nævnt: kompleks kemisk struktur, høje produktionsomkostninger og relativt ugunstige farmakokinetiske egenskaber.