Michael-reaktionen er den nukleofile tilføjelse af en carbanion eller et andet nukleofilt middel til en α,β-umættet carbonylforbindelse. [1] Den beskrevne reaktion tilhører en stor klasse af konjugerede additionsreaktioner. Dette er en af de bedste metoder til at skabe C-C links. I øjeblikket er der et stort antal modifikationer af denne reaktion, herunder asymmetriske. [2]
Reaktionsmekanismen, hvor 1 fungerer som et nukleofilt middel, er som følger:
Deprotonering af 1 med en base fører til dannelsen af 2, som stabiliseres af elektrontiltrækkende carbonylgrupper. Strukturerne 2A-2C er resonansstrukturer, hvoraf to er enolationer. Den resulterende nukleofil reagerer med den elektrofile alken 3 for at danne 4 i en konjugeret additionsreaktion. I det sidste trin protoneres den resulterende enolation til 5.
Reaktionsretningen bestemmes i højere grad af orbitale snarere end elektrostatiske faktorer. HOMO af den stabiliserede enolat-ion har en stor koefficient på det centrale carbonatom, mens LUMO af mange α,β-umættede carbonylforbindelser har en stor koefficient på β-carbonatomet. Begge reagenser kan således betragtes som bløde. Sådanne grænseorbitaler har den samme energi og reagerer effektivt og danner en ny C-C-binding.
Ligesom aldolreaktionen kan Michael-reaktionen forløbe gennem dannelsen af en enol, en silylenolester i Mukaiyama-Michael-reaktionen eller mere almindeligt gennem enolationen. I sidstnævnte tilfælde deprotoneres den stabiliserede carbonylforbindelse af en stærk base eller en Lewis-syre og en svag base. Den resulterende enolat-ion angriber den aktiverede alken med 1,4-regioselektivitet og danner en carbon-carbon-binding.
I de fleste tilfælde er reaktionen ved lave temperaturer irreversibel.
Nylige undersøgelser har fokuseret på at udvide omfanget af den asymmetriske Michael-reaktion. Til dato er de mest almindelige metoder baseret på brugen af chirale faseoverførselskatalysatorer, såsom asymmetriske kvaternære ammoniumsalte.
I reaktionen mellem cyclohexanon og β-nitrostyren afbildet nedenfor, fungerer et prolinderivat som en base med en protisk syre, såsom p-toluensulfonsyre: [3]
Reaktionen domineres af syn-additionsproduktet. Det antages, at en sådan selektivitet i overgangstilstanden skyldes enamin, som dannes i reaktionen mellem prolin og keton, og β-nitrostyren, som danner et stabilt mellemprodukt, der entydigt bestemmer retningen for yderligere transformationer.
Et velkendt eksempel på en asymmetrisk Michael-reaktion er syntesen af warfarin fra 4-hydroxycoumarin og 4-phenyl-3-buten-2-on, som først blev udført tilbage i 1944. [fire]
Der er flere asymmetriske versioner af denne reaktion ved hjælp af chirale katalysatorer.
I Mukaiyama -Michael-reaktionen er silylether nukleofilen, og titantetrachlorid bruges normalt som katalysator: [5]
Baggrunden for Arthur Michaels undersøgelse fra 1887 var publikationen [6] fra 1884, som beskrev reaktionen af ethyl-2,3-dibrompropionat med natriumdiethylmalonat til dannelse af et cyclopropanderivat.
Det lykkedes Michal at opnå det samme produkt ved at erstatte propionat med 2-bromacrylsyreethylester. Han foreslog, at denne reaktion forløber som en tilføjelse til dobbeltbindingen af akrylsyre. Derefter bekræftede han denne antagelse ved interaktionen mellem diethylmalonat og kanelsyreethylester: [7]
Samme år hævdede R. L. Claisen at have opdaget denne reaktion tidligere. Ifølge ham observerede han og T. Komnenos i 1883 produkter af addition til dobbeltbindinger som biprodukter af kondensationsreaktionen mellem malonsyre og aldehyder. [8] Men ifølge biograf Takashi Tokoroyama er denne påstand ubegrundet.