Netriner er proteiner involveret i aksonal vejledning . Navnet er taget fra sanskritordet "netr" - "en der dirigerer." Der er en høj bevaring af netringener blandt dyr - fra nematoder og frugtfluer til frøer og mus. Strukturelt ligner netriner lamininer . Ud over at regulere neuromigration i den voksende hjerne , spiller netriner også en rolle uden for hjernen ved at regulere celleadhæsion, motilitet, proliferation, differentiering og overlevelse. [2]
Retningen af axonens vækst afhænger af koncentrationen af netriner. Selvom mekanismen for axonkontrol ikke er fuldt ud forstået, er det kendt, at signalet til at vokse i en given retning medieres af UNC-40/DCC-receptorer på celleoverfladen, og signalet, der indikerer hæmningen af vækst i denne retning, er medieret af UNC 5 receptorer. Netriner fungerer også som vækstfaktorer , der stimulerer væksten af målceller. Mus, der mangler netriner, kan ikke danne hippocampus-kommissuren eller corpus callosum .
En foreslået model for aktiviteten af netriner i det udviklende menneskelige embryo er, at netriner produceres af den ventrale plade i neuralrøret og optages af proteiner placeret på aksonvækstkeglerne, der tilhører neuronerne i den udviklende organisme. Disse neuroners kroppe forbliver på plads, mens deres axoner vokser i den retning, der er angivet af netrinerne, og til sidst forbindes med og synapserer med andre neuroner i den embryonale hjerne . Nogle undersøgelser tyder på, at nye axoner ofte følger allerede anlagte stier (bag ældre axoner) i stedet for at blive guidet af netriner.
Alle netriner består af omkring 600 aminosyrer og har en masse på omkring 70.000 amu . spise.
Netriner af nematoden Caenorhabditis elegans , kaldet UNC 6, blev først beskrevet i 1990. De første homologe hvirveldyrproteiner blev opdaget i 1994. De styrede gnaverens rygmarvs axoner. I 2009 blev der beskrevet yderligere 5 netriner.
Netriner er hovedsageligt udskilte proteiner, der tjener som dobbeltfunktionelle signaler: tiltrækker nogle neuroner og frastøder andre under udviklingen af nervevæv. De er rigelige i kroppens midterlinje hos alle dyr med bilateral symmetri og kan tjene som signaler sendt til store og små afstande under dannelsen af nervevæv. Afhængigt af om de ønsker at tiltrække eller frastøde axoner, interagerer netriner med DCC- eller UNC 5-receptorer. Den sekundære struktur af netriner er meget stabil. Adskillige områder af netrin i den N-terminale del er homologe med lamin. I området, der støder op til C-terminalen, observeres den mest forskelligartede struktur af forskellige netriner. C-terminalen indeholder forskellige aminosyrer, der tillader netrin at interagere med forskellige proteiner i den ekstracellulære matrix eller på celleoverfladen. Strukturelle og funktionelle forskelle i de terminale regioner har gjort det muligt at identificere forskellige typer netriner, såsom netrin-1, netrin-3 og netrin-G.
Netrin-1 findes i neuroepitelceller i den ventrale plade og i celler i den ventrale region af rygmarven, såvel som i andre områder af kroppen, herunder den somatiske mesoderm, bugspytkirtlen og hjertemusklen. Dens hovedfunktioner er kontrol af axoner, bevægelse af neuroner og morfogenesen af forgrenede strukturer. Mus med mutationer i netrin-1-genet var mangelfulde i forhjerneceller og kommissurale axoner af rygmarvsneuroner. Netrin-3 er forskellig fra andre netriner. Der er meget af det i det perifere nervesystem i sensoriske, motoriske og interkalære neuroner og lidt i centralnervesystemet. Undersøgelser af netrin-3 har vist en reduceret evne til at interagere med DCC-receptorer sammenlignet med netrin-1, hvilket tyder på, at det virker gennem andre receptorer. Netrin-G udskilles, men det forbliver bundet til den ekstracellulære overflade via glycosylphosphatidylinositol (GPI-anker). Netrin-G dominerer i centralnervesystemet i områder som thalamus og mitralceller i lugteløget. Det interagerer ikke med DCC og UNC-5, men med NGL-1-liganden. To arter af netrin-G, netrin-G1 og netrin-G2, findes kun hos hvirveldyr. Det menes, at deres udseende lettede konstruktionen af den komplekse hjerne hos hvirveldyr.
Vækstkegler placeret for enden af axoner er ansvarlige for forlængelsen af axoner under neuronal udvikling under embryogenese. Forlængelse opstår som reaktion på trofiske og andre miljøfaktorer. Netrins er en sådan faktor. Undersøgelser i mange organismer (inklusive mus, rotter, høns, nematoden Caenorhabditis elegans og Drosophila melanogaster) har vist, at netriner er bifunktionelle: de kan både virke som tiltrækkende og afskrækkende midler for axonal vækst og kan også fungere som nærliggende celler. såvel som til fjernere.
Undersøgelser af kyllingens og gnaverens centralnervesystem har vist, at netrin-1 er en yderst vigtig del af det aksonale vækstkontrolsystem. Vigtigst er det, at udskillelsen af netrin-1 fra specialiserede celler i den embryonale hjerne er blevet observeret. I den abdominale midterlinje er netrin-1 mest udtalt, og dets koncentration falder, når det bevæger sig i den dorsale retning. Yderligere undersøgelser i netrin-deficiente mus viste, at når netrin binder til DCC-receptoren på axonvækstkeglen, stimuleres axonrekrutteringsresponsen. Dette bekræftes også af fraværet af udviklingen af ventral kohæsion af rygmarven i de observerede mus. Lignende resultater blev observeret i forsøg med netrin-1-homologen fundet i nematoden Caenorhabditis elegans. Den samme proteinkoncentrationsgradient observeres i epidermale celler i den udviklende orm. Beviser tyder på, at denne gradient er vigtig for langtrækkende handling af UNC-6 til at dirigere den indledende bevægelse af axoner mod den ventrale midtlinje, og at tiltrækningsreaktionen er medieret af UNC-40. Efterhånden som axonerne når midtlinjen, falder koncentrationen af UNC-6 dramatisk, hvilket signalerer, at UNC-6 efter en generel dominans af vækst i den dorsale-abdominale retning er yderligere involveret i at dirigere axoner til mere specialiserede steder. For nylig har forskere beskrevet mange cellulære mekanismer, hvorved DCC-associeret netrin-1 rekrutterer axoner gennem mindst tre signalveje. I den indledende fase af alle tre veje inducerer netrin-1 DCC-homodimerisering, som udløser en signaleringskaskade, der fører til kemoattraktion.
Hvirveldyr DCC og UNC-40 Caenorhabditis elegans undersøgelser har vist, at axon frastødning altid er forbundet med UNC5 receptorer. I den samme ventrale midtlinjegradient, der er diskuteret ovenfor, virker netrin-1 som et kemo-afvisende middel for motorneuron-axoner, der leder deres vækst dorsalt (væk fra den ventrale midtlinje). Et stort antal defekter er blevet observeret i Caenorhabditis elegans med UNC-40 mutanter; dog var fejl i axonal bevægelse mere udtalte i nematoder med mutationer i UNC-5 generne, hvilket indikerer en association af UNC-6 netrin-1 homologen med UNC-5 receptorer, som alene kan frastøde axoner. Frastødning i kortrækkende kemoreflektive systemer hos både hvirveldyr og hvirvelløse dyr sker via UNC-5-receptorer, mens langdistancesystemer kræver både DCC (UNC-40 i Caenorhabditis elegans) og UNC-40.