Klik kemi

Udtrykket klikkemi blev først introduceret af B. Sharpless i 2001 [1] . Dette koncept beskriver kemiske reaktioner , tilpasset til hurtig og pålidelig produktion af kemikalier ved at kombinere individuelle små elementer. Klikkemi handler ikke om en enkelt reaktion, men var beregnet til at efterligne naturen, som også skaber forbindelser fra modulære elementer. Konceptet opstod i forbindelse med søgen efter nye tilgange til generering af et stort antal lægemiddelkandidatstrukturer.

Reaktioner relateret til klikkemi bør:

• være modulopbygget
• har et vidt omfang
• flow med høj effekt
• give sikre biprodukter
• være stereospecifik
• fortsætte under fysiologiske forhold
• være meget gunstig termodynamisk (> 84 kJ/mol) for at danne et enkelt produkt
• har en høj atomøkonomi.

Det er ønskeligt, at processen:

• havde simple reaktionsbetingelser
• brugte tilgængelige materialer og reagenser
• krævede ikke et opløsningsmiddel eller brugte harmløse opløsningsmidler (helst vand)
• får lov til at isolere produktet ved en ikke-kromatografisk metode ( krystallisation eller destillation )

I 2022 blev Nobelprisen i kemi tildelt C. Bertozzi , M. Meldal og B. Sharpless for deres udvikling af klikkemi og arbejde inden for biortogonal kemi [2] .

Essensen af ​​udtrykket

Opdagelsen af ​​nye potentielle lægemidler kræver opregning og syntese af et stort antal strukturer. Brugen af ​​adskillige pålidelige reaktioner, der fortsætter med høje udbytter, ville i høj grad forenkle den massive parallelle syntese af kandidater og dermed fremskynde processen med at skabe nye lægemidler.

Selvom kriterierne for at være en klikreaktion er relativt subjektive, er nogle reaktioner blevet identificeret som mest passende for denne kategori:

• [3+2]-cycloaddition, især azid-alkyn-cycloaddition (kobber-katalyseret variant af CuAAC og stress-promoveret reaktion, SPAAC ) [3] [4]
• thiol-en tilsætning[5] [6]
• Diels-Alder reaktion [7]
• [4+1]-cycloaddition mellem isonitriler og tetraziner
• nukleofil substitution, især i stramme små cyklusser (epoxider og aziridiner)
• reaktioner af carbonylforbindelser med nitrogenholdige nukleofiler (aminer, hydraziner, hydrazider, hydroxylaminer)
• additionsreaktioner til carbon-carbon dobbeltbindinger, såsom dihydroxylering.

Azid-alkyn cycloaddition

En af de mest anvendte klikreaktioner er azid-alkyn-cycloadditionen ved hjælp af en kobberkatalysator ( CuAAC ). Det blev opdaget uafhængigt af grupperne M. Meldal [9] og B. Sharpless [10] i 2002. På trods af at reaktionen først blev beskrevet af M. Meldal et al. i forhold til syntesen af ​​peptidotriazoler på en fast bærer, genkendte disse forfattere ikke potentialet af denne reaktion. Fokine og Sharpless beskrev det som en katalytisk proces, der giver et hidtil uset niveau af selektivitet, pålidelighed og anvendelighed i applikationer, hvor der skal skabes kovalente bindinger mellem forskellige byggesten.

Effekten af ​​forskellige metalkatalysatorer på forløbet af azid-alkyn cycloaddition er blevet undersøgt, hvor kobber og ruthenium viser de bedste resultater [11] . I tilfælde af kobberkatalyse fører reaktionen til 1,4-disubstituerede 1,2,3-triazoler og i tilfælde af rutheniumkatalyse til 1,5-disubstituerede 1,2,3-triazoler.

Stress-promoveret azid-alkyn cycloaddition ( SPAAC ) forskning er under aktiv udvikling. Denne modifikation sker med deltagelse af reagenser baseret på cyclooctyne. Drivkraften i processen i dette tilfælde er gevinsten i energi på grund af fjernelse af stress fra cyclooctyne-cyklussen.

Ansøgning

Klikkemi er meget udbredt inden for forskellige områder. Nogle af dem:

• præparativ syntese af 1,4-disubstituerede triazoler
• syntese af peptidomimetika baseret på triazolbindingen [9]
• modifikation af naturlige forbindelser og lægemidler
• opdagelse af lægemidler [12]
• makrocyklisering [13]
• modifikation af DNA og oligonukleotider [14]
• supramolekylær kemi [15]
• dendrimer design [16]
• syntese af kulhydratklynger
• kemi af polymerer [17] [6]
• materialers kemi [18]
• nanoteknologi [19]
• biokonjugering [20]
• organisk selvformerende højtemperatursyntese

Noter

1. ↑ Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB Click Chemistry: Diverse kemiske funktioner fra nogle få gode reaktioner   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2001. - Bd. 40 , nej. 11 . — S. 2004–2021 . - doi : 10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5 . — PMID 11433435 .
2. ↑ Nobelprisen i kemi   2022 ? . NobelPrize.org . Hentet: 7. oktober 2022.  (ubestemt)
3. ↑ Spiteri C., Moses JE Copper-Catalyzed Azide-Alkyne Cycladdition: Regioselective Synthesis of 1,4,5-Trisubstituted 1,2,3-Triazoles   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2010. - Bd. 49 , nr. 1 . — S. 31–33 . doi : 10.1002/ anie.200905322 . — PMID 19921729 .
4. ↑ Jewett JC, Sletten EM, Bertozzi CR Rapid Cu-Free Click Chemistry with Readily Synthesized Biarylazacyclooctynones  //  J. Am. Chem. soc. - 2010. - Bd. 132 , nr. 11 . — S. 3688–3690 . - doi : 10.1021/ja100014q . — PMID 20187640 .
5. ↑ Hoyle CE, Bowman CN Thiol–Ene Click Chemistry   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2010. - Bd. 49 , nr. 9 . — S. 1540–1573 . - doi : 10.1002/anie.200903924 .
6. ↑ 1 2 Kazybaeva D.S., Irkhukhametova G.S., Khutoryansky V.V. Thiol-en "klik-reaktioner" som en lovende måde at opnå polymere materialer på . Macromolecular Compounds, Series B, 64(1), 3-19 (2022). (ubestemt)
7. ↑ Blackman ML, Royzen M., Fox JM Tetrazine Ligation: Fast Bioconjugation Based on Inverse-Electron-Demand Diels−Alder Reactivity  //  J. Am. Chem. soc. - 2008. - Bd. 130 , nr. 41 . — S. 13518–13519 . - doi : 10.1021/ja8053805 .
8. ↑ 1 2 Tornøe CW, Christensen C., Meldal M. Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper ( I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycladditions of Terminal Alkynes to Azides   // J. Org. Chem. - 2002. - Bd. 67 , nr. 9 . — S. 3057–3064 . - doi : 10.1021/jo011148j . — PMID 11975567 .
9. ↑ Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Kobber(I)-katalyseret regioselektiv "ligering" af azider og terminalalkyner  (engelsk)  // Angew. Chem. Int. Ed. - 2002. - Bd. 41 , nr. 14 . — S. 2596–2599 . - doi : 10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::AID-ANIE2596>3.0.CO;2-4 . — PMID 12203546 .
10. ↑ Zhang L., Chen X., Xue P., Sun HHY, Williams ID, Sharpless KB, Fokin VV, Jia G. Ruthenium-Catalyzed Cyclloaddition of Alkynes and Organic Azides  //  J. Am. Chem. soc. - 2005. - Bd. 127 , nr. 46 . — S. 15998–15999 . - doi : 10.1021/ja054114s . — PMID 16287266 .
11. ↑ Li J., Zheng M., Tang W., He PL, Zhu W., Li T., Zuo JP, Liu H., Jiang H. Synteser af triazol-modificerede zanamivir-analoger via klikkemi og anti-AIV-aktiviteter  ( engelsk)  // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Bd. 16 , nr. 19 . - S. 5009-5013 . - doi : 10.1016/j.bmcl.2006.07.047 . — PMID 16876409 .
12. ↑ Turner RA, Oliver AG, Lokey RS Click Chemistry as a Macrocyclization Tool in the Solid-Phase Synthesis of Small Cyclic Peptides   // Org . Lett. - 2007. - Bd. 9 , nr. 24 . - S. 5011-5014 . - doi : 10.1021/ol702228u . — PMID 17956112 .
13. ↑ El-Sagheer AH, Brown T. Klikkemi med DNA   // Chem . soc. Rev. - 2010. - Bd. 39 . — S. 1388-1405 . - doi : 10.1039/B901971P .
14. ↑ Hänni KD, Leigh DA Anvendelsen af ​​CuAAC 'klik'-kemi til katenan- og rotaxansyntese   // Chem . soc. Rev. - 2010. - Bd. 39 . - S. 1240-1251 . - doi : 10.1039/B901974J . — PMID 20309484 .
15. ↑ Wu P., Malkoch M., Hunt JN, Vestberg R., Kaltgrad E., Finn MG, Fokin VV, Sharpless KB, Hawker CJ Multivalente, bifunktionelle dendrimerer fremstillet ved klikkemi   // Chem . commun. - 2005. - Bd. 14 , nr. 46 . — S. 5775–5777 . - doi : 10.1039/b512021g . — PMID 16307142 .
16. ↑ Binder WH, Sachsenhofer R. 'Click' Chemistry in Polymer and Materials Science   // Macromol . Hurtigt fællesskab. - 2007. - Bd. 28 , nr. 1 . — S. 15–54 . - doi : 10.1002/marc.200600625 .
17. ↑ Iha RK, Wooley KL, Nyström AM, Burke DJ, Kade MJ, Hawker CJ Applications of Orthogonal "Click" Chemistries in the Synthesis of Functional Soft Materials // Chem. Rev. - 2009. - T. 109 , nr. 11 . - S. 5620-5686 . - doi : 10.1021/cr900138t . — PMID 19905010 .
18. ↑ Campidelli S. Klik Chemistry for Carbon Nano tubes Functionalization // Curr. Org. Chem. - 2011. - T. 15 , nr. 8 . - S. 1151-1159 . - doi : 10.2174/138527211795203004 .
19. ↑ Li X. Klik for at slutte sig til peptider/proteiner // Chemistry - An Asian Journal. - 2011. - V. 6 , nr. 10 . — S. 2606–2616 . - doi : 10.1002/asia.201100329 .