Agmatin

Agmatin er et kemikalie dannet naturligt ved decarboxylering af aminosyren arginin . Agmatin har vist sig at have en modulerende effekt på en række molekylære mål, især: neurotransmittersystemer, ionkanaler, nitrogenoxid (NO) syntese og polyaminmetabolisme, hvilket giver muligheder for yderligere forskningsapplikationer inden for farmakologi.

Historie

Forbindelsen blev opdaget i 1910 af Albrecht Kossel. Det tog mere end 100 år at studere stoffets biologiske aktivitet. Et år efter dets opdagelse blev det fundet, at Agmatine kunne øge blodgennemstrømningen hos kaniner, men den fysiologiske betydning af disse resultater er blevet stillet spørgsmålstegn ved de høje koncentrationer, der kræves. I 1920'erne viste forskere ved Oskar Minkowski Diabetes Clinic, at agmatin kunne have en mild hypoglykæmisk effekt. I 1994 blev den endogene syntese af agmatin i pattedyr opdaget.

Metaboliske veje

Biosyntesen af ​​agmatin ved decarboxylering af arginin konkurrerer med andre arginin-afhængige veje, nemlig nitrogenmetabolisme ( ureacyklus ) og polyamin- og nitrogenoxid (NO) syntese. Nedbrydningen af ​​agmatin sker hovedsageligt ved hydrolyse katalyseret af agmatinase til urinstof og putrescin , diaminforstadiet til polyaminbiosyntese. En alternativ vej (hovedsageligt i perifere væv) er diaminoxidase-katalyseret oxidation til agmatin-aldehyd, som yderligere omdannes af aldehyddehydrogenase til guanidinobutyrat og udskilles af nyrerne.

Biologisk aktivitet

Agmatin blokerer kationkanaler (glutamat NMDA-receptor ( NMDA-antagonist ), serotonin 5-HT3 og n-cholinerg receptor , ATP-følsomme kaliumkanaler, spændingsafhængige calciumkanaler). Det er også en agonist af imidazolin I1- og I2-receptorer, binder til α2-adrenerge og serotonin 5-HT2A-receptorer.

Agmatin er blevet diskuteret som en formodet neurotransmitter. Det syntetiseres i hjernen, opbevares i synaptiske vesikler, frigives ved membrandepolarisering og inaktiveres af agmatinase. Bortset fra definitionen af ​​specifikke ("intrinsiske") postsynaptiske receptorer, opfylder agmatin faktisk Henry Dales kriterier for en neurotransmitter og kan derfor betragtes som en neuromodulator og co-transmitter. Den teoretiske eksistens af agmatinerge medierede neuronale systemer er endnu ikke blevet bevist, selv om eksistensen af ​​sådanne receptorer antydes af deres betydning for mediering af både det centrale og perifere nervesystem. Søgningen efter agmatin-specifikke receptorer og transmissionsveje fortsætter.

På grund af dets evne til at passere gennem åbne kationkanaler er agmatin blevet brugt som en surrogat-metrik for ionkanal excitabilitet i neuralt væv.Ved ekstern stimulering af neuralt væv inkuberet i agmatin vil kun celler med åbne kanaler blive fyldt med agmatin, hvilket gør det er muligt at identificere, hvilke celler der er følsomme over for disse stimuli, og i hvilket omfang de åbner deres kationkanaler i stimulationsperioden.

Systemisk administration af agmatin kan forstærke opioidanalgesi og forhindre langsigtet morfintolerance hos laboratoriegnavere. Akkumulerende beviser tyder stærkt på, at agmatin undertrykker opioidafhængighed og tilbagefald hos flere dyrearter.

Agmatin producerer et moderat fald i hjertefrekvens og blodtryk, tilsyneladende ved at aktivere både centrale og perifere kontrolsystemer gennem modulering af flere af dets molekylære mål, herunder imidazolinreceptorsubtyper, noradrenalinfrigivelse og NO-produktion.

Injektion af agmatinsulfat kan øge kulhydratrigt fødeindtag hos mætte, men ikke underernærede rotter, denne effekt kan være medieret af neuropeptid Y. Men tilsætning af stoffet til drikkevand resulterer i reduceret vandindtag og vægtøgning. De hypoglykæmiske virkninger af agmatin skyldes den samtidige modulering af flere molekylære mekanismer involveret i reguleringen af ​​blodsukkerniveauer.

Agmatin har vist sig at øge den glomerulære filtrationshastighed (GFR) og have en nefroprotektiv effekt.