| NAPQI | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | N- (4-oxo-1-cyclohexa-2,5-dienyliden)acetamid |
| Brutto formel | C8H7NO2 _ _ _ _ _ |
| CAS | 50700-49-7 |
| PubChem | 39763 |
| Forbindelse | |
NAPQI , også kendt som NAPBQI eller N-acetyl-p-benzoquinonimin, er et giftigt biprodukt, der dannes under omsætningen af paracetamol (acetaminophen) [1] . Normalt produceres det i små mængder, og neutraliseres derefter straks i leveren.
Hvis NAPQI ikke er effektivt neutraliseret (oftest med en overdosis af paracetamol ), så forårsager det alvorlig leverskade. Det viser sig i gennemsnit 3-4 dage efter indtagelse og kan føre til død af fulminant leversvigt få dage efter en overdosis.
Hos voksne er hovedvejen for paracetamolmetabolisme glukuronidering [2] . Dette skaber en relativt ugiftig metabolit, der udskilles i galden og udskilles fra kroppen. En lille mængde af lægemidlet metaboliseres via cytochrom P-450- vejen til NAPQI, som er ekstremt giftigt for levervæv og også er en stærk biokemisk oxidant [1] . Den gennemsnitlige voksen producerer kun en lille mængde NAPQI (ca. 10 % af en terapeutisk dosis paracetamol), som inaktiveres af glutathionkonjugering .
Mængden af syntetiseret NAPQI varierer blandt visse populationer.
Den mindste dosis, hvor paracetamol forårsager toksicitet, er normalt mellem 7,5 og 10 g for den gennemsnitlige person [3] . Den dødelige dosis varierer normalt fra 10 til 15 g. Samtidig brug af paracetamol og alkohol reducerer dosistærsklen betydeligt. Kroniske alkoholikere kan være mere modtagelige for bivirkninger på grund af reducerede glutathionniveauer. Andre populationer kan opleve effekter ved lavere eller højere doser afhængigt af forskelle i P-450 enzymaktivitet og andre faktorer, der påvirker mængden af produceret NAPQI. Men generelt er hovedproblemet utilsigtet eller bevidst overdosis af paracetamol.
Når en for høj dosis af paracetamol indtages, ophører den naturlige neutraliseringsmekanisme, og en høj mængde NAPQI begynder at akkumulere. Mekanismen, hvorved forgiftning opstår, er kompleks, men menes at involvere en reaktion mellem ukonjugeret NAPQI og essentielle leverproteiner, samt øget modtagelighed for oxidativt stress forårsaget af glutathiondepletering [4] .
Prognosen for overdosis af paracetamol er gunstig, hvis behandlingen påbegyndes inden for 8 timer efter indtagelse af lægemidlet. De fleste hospitaler har en modgift ( acetylcystein ), der genopbygger leverens glutathiondepoter , hvilket gør det muligt at metabolisere NAPQI sikkert [2] . Uden tidlig administration af en modgift følger fulminant leversvigt , ofte i forbindelse med nyresvigt og død inden for få dage.
NAPQI bliver giftig, når glutathion er opbrugt som følge af en overdosis af paracetamol. Glutathion konjugerer til NAPQI og fremmer dets afgiftning. Det beskytter thiolgrupperne i det cellulære protein, som ellers ville blive modificeret; når al glutathion er brugt op, begynder NAPQI at reagere med levercelleproteiner og dræber selve cellerne i processen. Den foretrukne behandling for en overdosis af dette smertestillende middel er administration af acetylcystein (via oral eller intravenøs administration) [5] , som omdannes til L -cystein og bruges i syntesen af glutathion.