Ekspeditionen af Robert O'Hare Burke og William John Wills på 19 personer fandt sted med hovedmålet - at krydse Australiens territorium fra Melbourne i den sydlige del af landet til Carpentaria -bugten i nord. Afstanden var omkring 3.250 kilometer. På det tidspunkt blev det meste af Australiens indre ikke udforsket, og aboriginerne forblev ukendte for europæiske bosættere [1] .
I 1858 tog Melbourne-afdelingen af Royal Geographical Society initiativet til at udforske det indre af Australien fra Cooper-flodens dal til Carpentaria -bugten og tildelte 2.000 pund til dette formål. Burke blev bedt om at lede denne ekspedition, og festen omfattede Burkes stedfortræder George James Lundells, astronom William John Wills og botaniker og læge Hermann Beckler. I alt bestod ekspeditionen af 19 personer, med 23 heste og 27 kameler (specielt importeret fra Afghanistan ).
Den 20. august 1860 var forberedelserne afsluttet, og ekspeditionen forlod Melbourne. I oktober krydsede Burke Darling-floden ved Menindee (det første madlager var udstyret der) og nåede Cooper-floden den 11. november, hvor der blev arrangeret et andet madlager, hvor Brahe og yderligere tre af Burkes ledsagere blev tilbage. Idet han fortsatte med at bevæge sig nordpå, opdagede en afdeling på fire mænd ledet af Burke floden opkaldt efter ham, krydsede vandskellet og gik ned til Flinders-floden og dalede langs dens løb, den 11. februar 1861, nåede de Carpentaria-bugten nær byen. af Normanton . Dermed var Burke den første opdagelsesrejsende, der formåede at krydse det australske fastland fra syd til nord.
På samme måde besluttede Burke at vende tilbage. I slutningen af juni 1861, efter at have nået Cooper-floden med store strabadser, fandt Burke ud af, at Brahe havde taget næsten alle fødevareforsyningerne med sig - kun en lille del af dem var begravet under et træ markeret med en inskription. Burke og Wills sultede ihjel ved udgangen af juni 1861; et andet medlem af deres hold, Charles Gray, døde på vej til Cooper River. Årsagen til hans død kaldes dysenteri, men historikere har også skændtes om muligheden for mord – lidt tidligere blev Gray taget i at stjæle mad og slået af Burke. Kun et af medlemmerne af ekspeditionen, John King , formåede at flygte: han blev samlet op og efterladt af de australske aboriginere .
I september blev King fundet af Alfred Howitts redningsmand , sendt fra Adelaide . Takket være King blev omstændighederne omkring Burkes og hans kammeraters død afsløret, især blev det fastslået, at Brahe forlod parkeringspladsen blot en dag før Burkes ankomst. Brahe retfærdiggjorde sig selv med, at han havde ventet for længe på Burke og besluttede, at de alle var døde. Howitt opdagede ligene af Burke og Wills, Burkes dagbog blev fundet på stedet for Burkes død; den sidste post i den er dateret 28. juni 1861 og siger, at Wills døde dagen før, og Burke selv var døende; denne dato er generelt accepteret som datoen for Burkes død. I 1862 vendte Howitt tilbage til Cooper-floden, gravede ligene af Burke og Wills op og transporterede dem til Adelaide, hvorfra de blev sendt med dampskib til Melbourne, hvor de højtideligt blev begravet.